У нитрофурани су хемијска једињења са антимикробним синтетичком широким спектром. Они се често користе за контролу бактеријских инфекција код животиња које су одгајане у комерцијалне интересе.
Тренутно постоји строга контрола њихове употребе, јер је показано да они могу бити канцерогени и мутагени за ДНК унутар људских ћелија.
Графички дијаграм хемијског скелета нитрофурала, антибактеријског једињења (Извор: Вакцинаиста путем Викимедиа Цоммонса)
Његова употреба као превентивни и терапеутски третман код животиња које су одгајане за производњу хране и конзумирање меса је чак забрањена. Европска унија контролише и провјерава присуство антибиотика на бази нитрофурана у месу, риби, козицама, млеку и јајима.
Први извештаји о антибактеријском деловању нитрофурана и њихових деривата датирају из четрдесетих година КСКС века. Било је то 1944. године, када су се, захваљујући антимикробном деловању, почели интензивно користити у припреми сапуна, средстава за сушење, дезодоранса, антисептика итд.
Иако постоји велика количина писане литературе о нитрофуранима и њиховим дериватима, мало се зна о механизму деловања ових једињења, мада се показало да су метаболити нитрофурана токсичнији од самих оригиналних једињења. .
Карактеристике нитрофурана
Ова једињења карактерише хетероциклични прстен који се састоји од четири атома угљеника и једног кисеоника; супституенти су азометинска група (-ЦХ = Н-) која је везана за угљеник 2 и нитро група (НО2) која је везана за угљеник 5.
Додд и Стиллманл, 1944. тестирајући 42 деривата фурана, открили су да нитрофуразон (први нитрофуран) садржи азометинску групу (-ЦХ = Н-) као бочни ланац, показало се да је ово једињење високо ефикасно као антимикробно хемикалије када се примењује у актуелно.
Поред тога, Додд и Стиллманл су тврдили да ниједно једињење нитрофурана није пронађено у природи. Данас то и даље остаје случај, сви нитрофурани се синтетички синтетишу у лабораторији.
Нитрофурани су првобитно дефинисани као хемотерапијска једињења, пошто су контролисали бактеријске инфекције и очигледно нису "наштетили" пацијенту који их је уносио.
Између 1944. и 1960. године, синтетизирано је и проучено више од 450 једињења сличних нитрофуразону да би се утврдила њихова антимикробна својства, али тренутно се користи само шест комерцијално, а то су:
- Нитрофуразон
- Нифурокиме
- Гуанофурацин хидрохлорид
- Нитрофурантоин
- Фуразолидоне
- Паназона
Већина ових једињења је слабо растворљива у води, а нека су растворљива само у растворима киселина, формирањем соли. Међутим, сви су лако растворљиви у полиетилен гликолу и у диметилформамиду.
Механизми деловања
Начин на који нитрофурани дјелују у организмима тренутно није добро схваћен, мада се сугерише да њихов механизам дјеловања има везе са распадањем нитрофуранског прстена.
То се распада и раздваја унутар лекованих појединаца. Разгранате нитро групе путују крвотоком и постају уграђене ковалентним везама у ткивима и ћелијским зидовима бактерија, гљивица и других патогена.
Надаље, пошто се ова једињења брзо метаболизирају у тијелу након гутања, они стварају метаболите који се вежу за протеине ткива и стварају нестабилност и слабост у структури унутрашњих ткива пацијента и патогена.
Графички дијаграм хемијског скелета нифуратела, антифунгалног једињења (Извор: Вакцинационер Виа Вкимедиа Цоммонс)
Једињења и различити деривати нитрофурана показују променљиву ефикасност у свакој врсти бактерија, протозоана и гљива. Међутим, у малим концентрацијама већина нитрофурана делује као бактериостатичка једињења.
Упркос томе што су бактериостатски, када се једињења примене у нешто вишим концентрацијама, они постају бактерицидна. Неки су чак бактерицидни у минималним инхибиторним концентрацијама.
Нитрофурани имају способност да се на преостали начин пренесу на секундарне врсте, што је показано следећим експериментом:
Свињско месо је третирано нитрофуранима са ознаком угљеника 14 (Ц14). Група пацова је тада била нахрањена таквим месом и, после тога, утврђено је да је око 41% укупне количине нитрофурана који су обележени и примењени у месу било унутар пацова.
Класификација
Нитрофурани се обично класификују у две класе: класу А и класу Б.
Класа А садржи најједноставније нитрофуране представљене оним што је познато као "формула И", где су Р групе алкил, ацил, хидроксиалкил или карбоксилна група, заједно са естерима и одређеним дериватима.
Нека једињења класе А или „формуле И“ су: нитрофуралдехиди и њихови диацетати, метилнитрофурил кетон, нитросилван (5-нитро-2-метилфуран), нитрофурфурилни алкохол и његови естри и друга једињења сличне структуре.
У класи Б су груписани деривати обичних карбонила као што су полукарбазон, оксим и сложенији аналози који су до данас припремљени у лабораторијама. Ова једињења се називају "формула ИИ".
Обе класе су обележиле антимикробну активност ин витро, али неки припадници класе Б имају бољу ин виво активност од било којег једињења која припада класи А.
Метаболити нитрогерана
Фармаколошка употреба нитрофурана била је забрањена од стране Европске уније, пошто иако нитрофурани и њихови деривати метаболизмом пацијената брзо асимилирају, они стварају низ стабилних метаболита који се вежу за ткива и потенцијално су отровно.
Ови метаболити се лако ослобађају због растворљивости нитрофурана у киселим пХ.
Тако, кисела хидролиза која се јавља у стомаку животиња и пацијената лечених нитрофуранима ствара многе реактивне метаболите способне ковалентно да се вежу на ткивне макромолекуле, попут протеина, липида, између осталог.
Код свих животиња које производе храну ови метаболити имају веома дуг полуживот. Ако се конзумирају као храна, ови се метаболити могу ослободити или, ако то не учине, њихови бочни ланци.
Тренутно се врше ригорозни тестови на намирницама животињског порекла са течном хроматографијом високе ефикасности (назив је изведен из енглеске течне хроматографије високе перформансе) како би се открило најмање 5 метаболита нитрофурана и њихових деривата, а то су:
- 3-амино-2-оксазолидинон
- 3-амино-5-метилморфолино-2-оксазолидинон
- 1-аминохидантоин
- Семицарбазиде
- хидразид 3,5-динитросалицилне киселине
Сва ова једињења која се ослобађају као метаболити нитрофуран хемијских реагенса потенцијално су канцерогена и мутагена за ДНК. Поред тога, ова једињења могу да ослободе сопствене метаболите током киселинске хидролизе.
Ово имплицира да је свако једињење потенцијално токсичан метаболит за појединца након киселе хидролизе у стомаку.
Референце
- Цоопер, КМ и Кеннеди, ДГ (2005). Откривени метаболити нитрофуранских антибиотика детектирани су у деловима на милион у концентрацији у мрежници свиња - нова матрица за појачано праћење злоупотребе нитрофурана. Аналитичар, 130 (4), 466-468.
- ЕФСА панел о контаминантима у ланцу хране (ЦОНТАМ). (2015). Научно мишљење о нитрофуранима и њиховим метаболитима у храни. ЕФСА Јоурнал, 13 (6), 4140.
- Хахн, ФЕ (ур.). (2012). Механизам деловања антибактеријских средстава. Спрингер наука и пословни медији.
- Херрлицх, П. и Сцхвеигер, М. (1976). Нитрофуранс, група синтетичких антибиотика, са новим начином деловања: дискриминација специфичних класа РНА гласника. Зборник радова Националне академије наука, 73 (10), 3386-3390.
- МцЦалла, ДР (1979). Нитрофуранс. У Механизму деловања антибактеријских средстава (стр. 176-213). Спрингер, Берлин, Хајделберг.
- Миура, К. и Рецкендорф, ХК (1967). 6 Нитрофурани. У напретку медицинске хемије (вол. 5, стр. 320-381). Елсевиер.
- Оливе, ПЛ, МцЦалла, ДР (1975). Оштећења ДНК ћелије сисара од стране нитрофурана. Истраживање рака, 35 (3), 781-784.
- Паул, ХЕ, Еллс, ВР, Копко, Ф., & Бендер, РЦ (1959). Метаболичка разградња нитрофурана. Часопис за медицинску хемију, 2 (5), 563-584.
- Васс, М., Хруска, К. и Франек, М. (2008). Нитрофурански антибиотици: преглед примене, забрана и преостала анализа. Ветеринарна медицина, 53 (9), 469-500.