Бета амилоид (АБ) или бета амилоидни пептид (АБП) назив је пептида 39-43 аминокиселина и између 4-6 кДа у молекуларној тежини који су производ метаболизма протеина прекурсора амилоида (АПП) када се обрађује амилоидогеним путем.
Израз амилоид (скроб сличан) односи се на чињеницу да наслаге овог протеина подсећају на скробне грануле које су прво виђене у резервним биљним ткивима. Данас се тај термин повезује са пептидима и протеинима који усвајају одређену морфологију влакана у нервном систему.
Структура бета амилоидног пептида (сопствени рад, преко Викимедиа Цоммонс)
АБП одговара трансмембранском Ц-терминалном сегменту АПП протеина. Ген који кодира АПП налази се на хромозому 21 и подвргнут је алтернативном спајању што резултира различитим изоформама протеина.
Различите варијанте или изоформе изражене су у целом телу. Доминантна изоформа мозга је она којој недостаје домен серин протеазе.
Мале количине АБП играју важну улогу у развоју неурона и у регулацији преноса холинергике, што је неопходно у централном нервном систему. Његово обиље зависи од равнотеже између његове синтезе и разградње која се ензимски контролише.
Важан део патофизиолошких маркера урођене и касне Алзхеимерове болести повезан је са АБП-ом, посебно са стварањем сенилних плакова услед прекомерног таложења у неуронским ћелијама, стварања фибриларних запетљања или запетљања и синаптичке дегенерације.
Порекло
АБП потиче од ензимског цепања протеина прекурсора АПП, који се изражава у високом нивоу у мозгу и брзо се метаболише на комплексан начин.
Овај протеин припада породици трансмембранских гликопротеина типа 1, а чини се да његова функција делује као везикуларни рецептор за моторни протеин Кинесин И. Такође је укључена у регулацију синапсе, транспорт неурона и ћелијски извоз јона гвожђа.
АПП протеин се синтетише у ендоплазматском ретикулуу, гликозилира се и шаље у Голгијев комплекс ради накнадног паковања у транспортне везикуле које га достављају у плазма мембрану.
Има један трансмембрански домен, дуги крај Н-краја и мали део интрацелуларног Ц-краја. Прерађује се ензимски на два различита начина: не-амилоидогени пут и амилоидогени пут.
На неамилоидогеном путу, АПП протеин се цепа мембранским α- и γ-секретазама, које сече растворљиви сегмент и трансмембрански фрагмент, ослобађајући део Ц-терминала који је вероватно разграђен у лизосомима. Каже се да није амилоидоген јер ниједан одељак не ствара пуни АБП пептид.
Насупрот томе, амилоидогени пут такође укључује секвенцијално дејство БАЦЕ1 β-секретазе и комплекса γ-секретазе, који су такође интегрални мембрански протеини.
Расцепљивање изазвано а-секретазом ослобађа фрагмент протеина познат као сАППα са ћелијске површине, остављајући сегмент мањи од 100 аминокиселина са Ц-краја који је убачен у мембрану.
Овај део мембране сече β-секретазом, чији продукт може више пута да се обради γ-секретазним комплексом, стварајући фрагменте различите дужине (од 43 до 51 аминокиселине).
Различити пептиди испуњавају различите функције: неки се могу преместити у језгро, одигравајући улогу генетске регулације; изгледа да су други укључени у транспорт холестерола кроз мембрану, док други учествују у стварању плакова или накупина, токсичних за активност неурона.
Структура
Примарна секвенца аминокиселина АБ пептида откривена је 1984. проучавањем састојака амилоидних плакова код пацијената са Алзхеимеровом болешћу.
Пошто γ-секретазни комплекс може да направи промискуитетне резове у сегментима које ослобађа β-секретаза, постоје различите АБП молекуле. Пошто се њихова структура не може кристализовати уобичајеним методама, сматра се да припадају класи интринструисано протеина.
Модели изведени из испитивања користећи нуклеарну магнетну резонанцу (НМР) утврдили су да многи АБ пептиди имају секундарну структуру у облику α-хеликса који може еволуирати у компактније облике у зависности од окружења у коме се налази.
Пошто око 25% површине ових молекула има снажан хидрофобни карактер, уобичајено је посматрати полу-стабилне завојнице које воде до β пресавијених конформација, које играју фундаменталну улогу у агрегацијским стањима таквих пептида.
Токсичност
Неуротоксични ефекти ових протеина повезани су са растворљивим облицима и нерастворним агрегатима. Олигомеризација се одвија унутарћелијски, а већи конгломерати најважнији су елементи у стварању сенилних плакова и неурофибриларних запетља, важни су маркери неуропатологија попут Алзхеимерове болести.
Структура АБП влакана (Боку ва Каге, виа Викимедиа Цоммонс)
Мутације у АПП генима, као и у генима који кодирају секретазе који су укључени у његову обраду, могу проузроковати масовна таложења АБ пептида која узрокују различите амилоидопатије, укључујући холандску амилоидопатију.
Истакнуто је учешће АБП у ослобађању посредника инфламаторне реакције и слободних радикала који штетно делују на централни нервни систем изазивајући каскаде ћелијске смрти. Такође изазива раст неурона, индукује оксидативни стрес и подстиче активацију глијалних ћелија.
Неки облици пептида АБ изазивају стварање азотне киселине и претерани прилив јон калцијума у ћелије повећањем експресије рјанодинских рецептора у неуронима, што се на крају завршава станичном смрћу.
Његова акумулација у можданим крвним судовима позната је као церебро-амилоидна ангиопатија и карактерише је изазивањем вазоконстрикције и губитком васкуларног тонуса.
Дакле, у високим концентрацијама, поред своје неуротоксичности, акумулација АБП слаби проток крви мождане структуре и убрзава нефункционалност неурона.
Пошто је протеин прекурсора АБП кодиран на хромозому 21, пацијенти са Довновим синдромом (који имају трисомију на овом хромозому), ако достигну старосну доб, имају већу вероватноћу да оболе од болести повезаних са пептидима АБ.
Референце
- Бреидо, Л., Куроуски, Д., Расоол, С., Милтон, С., Ву, ЈВ, Уверски, ВН, Глабе, ЦГ (2016). Структурне разлике између амилоидних бета олигомера. Биоцхемицал анд Биопхисицал Ресеарцх Цоммуницатионс, 477 (4), 700–705.
- Цхеигнон, Ц., Томас, М., Боннефонт-Роусселот, Д., Фаллер, П., Хуреау, Ц. и Цоллин, Ф. (2018). Оксидативни стрес и бета пептид амилоида код Алзхеимерове болести. Редок Биологи, 14, 450–464.
- Цхен, ГФ, Ксу, ТХ, Иан, И., Зхоу, ИР, Јианг, И., Мелцхер, К., & Ксу, ХЕ (2017). Амилоид бета: Структура, биологија и терапијски развој заснован на структури. Ацта Пхармацологица Синица, 38 (9), 1205–1235.
- Цориа, Ф., Морено, А., Рубио, И., Гарциа, М., Морато, Е., анд Маиор, Ф. (1993). Ћелијска патологија повезана са Б-амилоидним наслагама код не-дементних старих јединки. Примењена неуропатологија Неуробиологија, 19, 261-268.
- Ду Иан, С., Цхен, Кс., Фу, Ј., Цхен, М., Зху, Х., Рохер, А., … Сцхмидт, А. (1996). РАГЕ и неуротоксичност амилоид-бета пептида код Алзхеимерове болести. Природа, 382, 685-691.
- Хамлеи, ИВ (2012). Пептид амилоида Бета: Улога хемичара у Алзхеимеровој болести и фибрилизацији. Хемијски прегледи, 112 (10), 5147-5192.
- Харди, Ј., Хиггинс, Г. (1992). Алзхеимер-ова болест: хипотеза каскаде амилоида. Наука, 256 (5054), 184-185.
- Менендез, С., Падрон, Н. и Ллибре, Ј. (2002). Амилоидни бета пептид, ТАУ протеин и Алзхеимерова болест. Рев Цубана Инвест Биомед, 21 (4), 253–261.
- Садигх-Етегхад, С., Сабермароуф, Б., Мајди, А., Талеби, М., Фархоуди, М., & Махмоуди, Ј. (2014). Амилоид-бета: пресудни фактор код Алзхеимерове болести. Медицински принципи и пракса, 24 (1), 1–10.
- Селкое, ДЈ (2001). Чишћење мозга од амилоидне паучине. Неурон, 32, 177–180.
- Иао, ЗКС и Пападопоулос, В. (2002). Функција бета-амилоида у транспорту холестерола: доводи до неуротоксичности. Часопис ФАСЕБ, 16 (12), 1677–1679.