КАСПАЗА: СТРУКТУРА, ВРСТЕ И ФУНКЦИЈЕ - БИОЛОГИЈА - 2025

У каспаза су ефекторске протеине начин програмиране ћелијске смрти или апоптозе. Припадају породици високо очуваних протеина против специфичних цистеина и аспартата, одакле и њихово име.

Они на свом активном месту користе цистеински остатак као каталитички нуклеофил за цепање протеинских супстрата са остацима аспартинске киселине у њиховим структурама и ова функција је пресудна за извршење апоптотичког програма.

Структура каспазе-3 (Извор: Јавахар Сваминатхан и особље МСД-а у Европском институту за биоинформатику путем Викимедиа Цоммонса)

Апоптоза је изузетно важан догађај у вишећелијским организмима, јер игра важну улогу у одржавању хомеостазе и интегритета ткива.

Улога каспаза у апоптози доприноси критичним процесима хомеостазе и поправљању, као и цепању структурних компонената што резултира уредним и систематским демонтажом ћелије која умире.

Ови ензими су прво описани у Ц. елеганс, а затим су сродни гени пронађени код сисара, где су њихове функције утврђене различитим генетским и биохемијским приступима.

Структура

Свака активна каспаза произилази из прераде и само-повезивања две прекурсоре зимогене про-каспазе. Ови прекурсори су трипартитни молекули са "успаваном" каталитичком активношћу и молекулском масом у распону од 32 до 55 кДа.

Три региона су позната као п20 (велики унутрашњи централни домен од 17-21 кДа и садржи активно место каталитичке подјединице), п10 (Ц-терминални домен од 10-13 кДа такође познат као мала каталитичка подјединица) и ДД домен. (домена смрти, 3-24 кДа, која се налази на Н-крају).

У неким про-каспазама, домени п20 и п10 су раздвојени малим редоследом размака. Продомеи смрти или ДД на крају Н-терминала имају 80-100 резидуа који представљају структурне мотиве супервештине које су укључене у трансдукцију апоптотских сигнала.

ДД домен је, с друге стране, подељен на две поддомене: ефектни домен смрти (ДЕД) и регрутни домен каспазе (ЦАРД), који су формирани од 6-7 антипаралних α-амфипатских хеликоптера који међусобно делују остали протеини кроз електростатичке или хидрофобне интеракције.

Каспазе поседују многе сачуване остатке који су одговорни за целокупно успостављање структуре и њихову интеракцију са лигандима током састављања и прераде зимогена, као и са другим регулаторним протеинима.

Про-каспазе 8 и 10 поседују два ДЕД домена поредана у тандему у оквиру њиховог про-домена. Про-каспазе 1, 2, 4, 5, 9, 11 и 12 поседују ЦАРД домен. Оба домена су одговорна за регрутацију каспа иницијатора у комплексе који изазивају смрт или упалу.

Активација

Свака про-каспаза активира се реаговањем на специфичне сигнале и селективном протеолитичком обрадом на специфичне остатке аспартанске киселине. Обрада се завршава формирањем хомодимерних протеаза које иницирају апоптотски процес.

Иницијаторске каспазе се активирају димеризацијом, док се ефекторске оне активирају цепањем интер-домена. Постоје две руте за активирање каспаза; вањски и интринзични.

Вањски пут или пут посредован рецепторима смрти подразумева учешће комплекса сигнализације смрти као активацијског комплекса за про-каспазе-8 и 10.

Интринзични или митохондријални пут посредовао је апоптосому као активаторски комплекс за про-каспазу-9.

Врсте

Сисари имају око 15 различитих каспаза, који потичу из исте генетске породице. Ова супер-породица обухвата друге поддружине које су категорисане у зависности од положаја про-домена и њихових функција.

Типично су код сисара три подкласе каспаза:

1-упалне или групе И каспазе: каспазе са великим про-доменама (Цаспасе-1, каспаза-4, каспаза-5, каспаза-12, каспаза-13 и каспаза-14) које имају фундаменталну улогу у сазревању цитокина и у упалном одговору.

Каспазе које покрећу 2-апоптозу или групе ИИ: имају дугачки про-домен (више од 90 аминокиселина) који садржи или ДЕД домен (каспаза-8 и каспаза-10) или домен за регрутовање каспазе (каспаза-2 и каспаза-9)

3-ефектне каспазе или група ИИИ: имају кратке про-домене (20-30 аминокиселина).

Карактеристике

Већина функција појединих каспа разјашњена је експериментима генетског ћутања или добијањем мутаната, успостављајући посебне функције за сваку од њих.

Апоптотичке функције

Иако постоје апоптотски путеви независни од каспазе, ови ензими су критични за многе од програмираних догађаја ћелијске смрти, неопходне за правилан развој већине система вишећелијских организама.

У апоптотичким процесима иницирајуће каспазе су каспазе -2, -8, -9 и -10, док су међу ефекторским каспазама каспазе -3, -6 и -7.

Њени специфични унутарћелијски циљеви укључују нуклеарну ламину и цитоскелетне протеине, чије цепање потиче смрт ћелије.

Не-апоптотичке функције

Каспазе не играју само апоптотску улогу у ћелији, јер је активирање неких од тих ензима доказано у одсуству процеса ћелијске смрти. Његова не-апоптотичка улога укључује протеолитичке и не-протеолитичке функције.

Учествују у протеолитичкој обради ензима како би се избегло растурање ћелија; његови мети укључују протеине попут цитокина, киназа, фактора транскрипције и полимеразе.

Ове функције су могуће захваљујући пост-транслацијској обради про-каспаза или њихових протеолитичких циљева, просторном одвајању ензима између ћелијских делова или регулисању других ефективних протеина узводно.

Имуна функција

Неке каспазе су укључене у прерадбу важних фактора у имунолошком систему, такав је случај каспазе-1, која про-Интерлеукин-1β прерађује у зрели ИЛ-1β, који је кључни посредник у упалном одговору.

Каспаза-1 је такође одговорна за обраду других интерлеукина као што су ИЛ-18 и ИЛ-33, који учествују у упалном одговору и у урођеном имунолошком одговору.

У ћелијској пролиферацији

Каспазе су на много начина укључене у ћелијску пролиферацију, посебно у лимфоцитима и другим ћелијама имунолошког система, при чему је каспаза-8 један од најважнијих ензима.

Чини се да каспаза-3 има и функције у регулацији ћелијског циклуса, јер је способан да обрађује инхибиторе к27 (зависне од циклина) п27, што доприноси напредовању индукције ћелијског циклуса.

Остале функције

Неке каспазе учествују у напредовању ћелијске диференцијације, посебно ћелија која улазе у пост-митотичко стање, што се понекад сматра процесом непотпуне апоптозе.

Каспаза-3 је критична за правилно диференцијацију мишићних ћелија, а друге каспазе су такође укључене у диференцијацију мијелоида, моноцита и еритроцита.

Референце

1. Цховдхури, И., Тхаракан, Б., & Бхат, ГК (2008). Цаспасес - Ажурирање. Упоредна биохемија и физиологија, Део Б, 151, 10–27.
2. Дегтерев, А., Боице, М., и Иуан, Ј. (2003). Десетљеће каспазе. Онцогене, 22, 8543-8567.
3. Еарнсхав, ВЦ, Мартинс, ЛМ, & Кауфманн, СХ (1999). Каспазе сисара: структура, активација, супстрати и функције током апоптозе. Годишњи преглед биохемије, 68, 383–424.
4. Лодисх, Х., Берк, А., Каисер, Калифорнија, Криегер, М., Бретсцхер, А., Плоегх, Х., … Мартин, К. (2003). Молекуларна ћелијска биологија (5. изд.). Фрееман, ВХ & Цомпани.
5. Ницхолсон, Д., и Тхорнберри, Н. (1997). Каспазе: убице протеазе. ТИБС Рецензије, 22, 299-306.
6. Стенницке, ХР и Салвесен, ГС (1998). Својства каспаза. Биоцхимица ет Биопхисица Ацта, 1387, 17–31.