ЕРИТРОПОЕТИН (ЕПО): КАРАКТЕРИСТИКЕ, ПРОИЗВОДЊА, ФУНКЦИЈЕ - БИОЛОГИЈА - 2025

Еритропоетин, хаемопоиетин или ЕПО је гликопротеин хормона функције (цитокина) одговорни за контролу пролиферацију, диференцијацију и преживљавање родитељских ћелија еритроцита или црвених крвних зрнаца у коштаној сржи, односно еритропоезе.

Овај протеин је један од различитих фактора раста који контролирају хематопоетичке процесе помоћу којих се из мале групе плурипотентних матичних ћелија формирају ћелије које се налазе у крви: еритроцити, бела крвна зрнца и лимфоцити. Односно, ћелије мијелоидне и лимфоидне лозе.

Дијаграм који представља хемопоезу, који укључује процес стварања еритроцита или Еритропоезу, где еритропоетин делује (Извор: ОпенСтак Цоллеге преко Викимедиа Цоммонс)

Његов значај лежи у функционалном значају ћелија које помажу да се множе, разликују и сазревају, јер су еритроцити одговорни за транспорт кисеоника из плућа у различита ткива у телу.

Еритропоетин је био први фактор раста који је клониран (1985.), а његову администрацију за успешно лечење анемије изазване затајењем бубрега тренутно одобрава Америчка агенција за храну и лекове (ФДА).

Концепту да еритропоеза контролише хуморални фактор (растворљиви фактор присутан у циркулацији) предложили су пре више од 100 година Царнот и Дефландре приликом проучавања позитивних ефеката на повећање процента црвених ћелија код кунића третираних серумом. анемичних животиња.

Међутим, тек 1948. године Бонсдорфф и Јалависто су увели термин „еритропоетин“ како би описали хуморални фактор са специфичним последицама на производњу еритроцита.

карактеристике

Еритропоетин је протеин из породице гликопротеина. Стабилна је на киселим пХ и има молекулску масу од око 34 кДа.

Садржи око 193 аминокиселина, укључујући хидрофобни Н-терминални део са 27 остатака, који се уклања ко-транслационом обрадом; и остатак аргинина на положају 166 који се такође губи, тако да циркулирајући протеин има 165 аминокиселина.

У његовој структури се може видети формирање два дисулфидна моста између остатака цистеина присутних на позицијама 7-161 и 29-33, који су повезани са његовим деловањем. Састоји се од мање или више од 50% алфа-спирала, које очигледно учествују у стварању глобуларне регије или дела.

Садржи 40% угљених хидрата, представљена трима ланцима олигосахарида Н-повезаним са различитим остацима аспартанске киселине (Асп), и О-ланцем повезаним са серинским остатком (Сер). Ови олигосахариди састоје се превасходно од фукозе, манозе, Н-ацетил глукозамина, галактозе и Н-ацетил неураминске киселине.

Угљени хидрат ЕПО има неколико улога:

- То је од суштинске важности за његово биолошко деловање.

- Штити је од пропадања или оштећења узрокованих радикалима без кисеоника.

- Ланци олигосахарида потребни су за лучење зрелог протеина.

У људи се ген који кодира за овај протеин налази у средини дугачког крака хромозома 7, у региону к11-к22; Налази се у једном примерку у регији од 5,4 кб и има пет егзона и четири интрона. Хомолошке студије показују да њена секвенца дели 92% идентитета код осталих примата и 80% са оним код глодара.

Производња

У плода

Током феталног развоја, еритропоетин се производи углавном у јетри, али утврђено је да се током ове исте фазе ген који кодира за овај хормон такође обилно експримира у средњем пределу бубрежних нефрона.

У одраслих

Након рођења, у оном што би се могло сматрати свим постнаталним фазама, хормон се ствара претежно у бубрезима. Точније, ћелијама кортекса и површином бубрежних тјелеса.

Јетра такође учествује у производњи еритропоетина у постнаталној фази из кога се излучи око 20% укупног садржаја ЕПО у циркулацији.

Остали "екстраренални" органи где је откривена производња еритропоетина укључују периферне ендотелне ћелије, ћелије глатких мишића васкула и ћелије које производе инзулин.

Такође се зна да постоје неки центри ЕПО-секреције у централном нервном систему, укључујући хипокампус, кортекс, ендотелне ћелије мозга и астроците.

Регулација производње еритропоетина

Производња еритропоетина није директно контролисана бројем црвених крвних зрнаца у крви, већ снабдевањем кисеоником у ткивима. Мањак кисеоника у ткивима стимулише производњу ЕПО и његових рецептора у јетри и бубрезима.

Ова активација гена посредована хипоксијом резултат је активирања пута породице фактора транскрипције познате као фактор 1 индуциран хипоксијом (ХИФ-1).

Хипоксија, тада, индукује стварање многих протеинских комплекса који испуњавају различите функције у активацији еритропоетинске експресије и који се директно или индиректно вежу на факторе који преводе активацијски сигнал на промотор ЕПО гена, стимулишући његову транскрипцију. .

Остали стресори као што су хипогликемија (низак шећер у крви), повећање интрацелуларног калцијума или присуство реактивних врста кисеоника, такође покрећу пут ХИФ-1.

Механизам дејства

Механизам деловања еритропоетина је прилично сложен и углавном зависи од његове способности да стимулише различите сигналне каскаде које су укључене у ћелијску пролиферацију, а које су заузврат повезане са активирањем других фактора и хормона.

У људском телу здраве одрасле особе постоји равнотежа између производње и уништавања црвених крвних зрнаца или еритроцита, а ЕПО учествује у одржавању ове равнотеже замењујући нестајуће еритроците.

Када је количина кисеоника у ткивима врло мала, експресија гена који кодира еритропоетин се повећава у бубрезима и јетри. Стимулус се такође може дати на висинама, хемолизама, условима тешке анемије, крварења или продуженог излагања угљен-моноксиду.

Ови услови стварају стање хипоксије, због чега се секреција ЕПО повећава, стварајући већи број црвених ћелија, а повећава се и удео ретикулоцита у циркулацији, који су једна од ћелија еритроцита.

На кога делује ЕПО?

У еритропоези је ЕПО примарно укључен у пролиферацију и диференцијацију прогениторних ћелија које су укључене у линију еритроцита (еритроцитни потомци), али такође активира митозу у проеритробластима и базофилним еритробластима, а такође убрзава ослобађање ретикулоцити коштане сржи.

Први ниво на коме протеин делује је у спречавању програмиране ћелијске смрти (апоптозе) ћелија прекурсора формираних у коштаној сржи, а то постиже инхибицијском интеракцијом са факторима укљученим у овај процес.

Како то функционише?

Ћелије које реагују на еритропоетин имају специфичан рецептор за еритропоетин познат као еритропоетински рецептор или ЕпоР. Једном када протеин формира комплекс са својим рецептором, сигнал се преноси у ћелију: ка језгру.

Први корак за пренос сигнала је конформациона промена која се дешава након што се протеин веже за свој рецептор, а који се у исто време везује за остале молекуле рецептора који се активирају. Међу њима је Јанус-тирозин киназа 2 (Јацк-2).

Међу неким путевима који се активирају низводно, након што Јацк-2 посредује фосфорилацију тирозинских остатака ЕпоР рецептора, је и пут МАП киназе и протеин киназе Ц, који активирају транскрипцијске факторе који се повећавају експресија специфичних гена.

Карактеристике

Као и многи хормонски фактори у организмима, еритропоетин није ограничен на једну функцију. То је разјашњено кроз бројне истраге.

Поред тога што делује као фактор пролиферације и диференцијације за еритроците, који су неопходни за транспорт гасова кроз крвоток, чини се да еритропоетин испуњава и неке додатне функције, а не нужно повезане са активацијом ћелијске пролиферације и диференцијацијом.

У превенцији повреда

Студије су сугерисале да ЕПО спречава оштећење ћелија и, иако његови механизми деловања нису тачно познати, верује се да може спречити апоптотичке процесе произведене смањеном или одсутном напетошћу кисеоника, побудити токсичност и изложеност слободним радикалима.

У апоптози

Његово учешће у превенцији апоптозе проучавано је интеракцијом са утврђивајућим факторима у сигналним каскадама: Јанус-тирозин киназа 2 (Јак2), каспаза 9, каспаза 1 и каспаза 3, гликоген синтаза киназа-3β, фактор активације апоптотске протеазе 1 (Апаф-1) и друге.

Функције у другим системима

Учествује у инхибицији ћелијске упале инхибирајући неке про-упалне цитокине као што су интерлеукин 6 (ИЛ-6), фактор некрозе тумора алфа (ТНФ-α) и моноцитни хемо-привлачни протеин 1.

У васкуларном систему се показало да сарађује у одржавању свог интегритета и стварању нових капилара из постојећих жила у пределима без васкулатуре (ангиогенеза). Поред тога, спречава пропустљивост крвно-мождане баријере током повреда.

Сматра се да подстиче постнаталну неоваскуларизацију повећавајући мобилизацију прогениторних ћелија из коштане сржи до остатка тела.

Он игра важну улогу у развоју неуронских ћелија потомка активирањем нуклеарног фактора КБ, који поспешује производњу нервних матичних ћелија.

Делујући заједно са другим цитокинима, ЕПО има „модулативну“ улогу у контроли пролиферације и диференцијације путева мегакариоцита и гранулоцита-моноцита.

Референце

1. Деспопоулос, А., Силбернагл, С. (2003). Атлас физиологије у боји (5. изд.). Нев Иорк: Тхиеме.
2. Јелкманн, В. (1992). Еритропоетин: структура, контрола производње и функције. Физиолошки прегледи, 72 (2), 449–489.
3. Јелкманн, В. (2004). Молекуларна биологија еритропоетина. Интерна медицина, 43 (8), 649–659.
4. Јелкманн, В. (2011). Регулација производње еритропоетина. Ј. Пхисиол. , 6, 1251-1258.
5. Лацомбе, Ц., и Маиеук, П. (1998). Биологија еритропоетина. Хаематологица, 83, 724–732.
6. Маиесе, К., Ли, Ф. и Зхонг, З. (2005). Нови начини истраживања за еритропоетин. ЈАМА, 293 (1), 1–6.