СФИНГОЛИПИДИ: КАРАКТЕРИСТИКЕ, ФУНКЦИЈЕ, ГРУПЕ, СИНТЕЗА - БИОЛОГИЈА - 2025

У сфинголипида су једна од три главне породице липида у биолошким мембранама. Као и глицерофосфолипиди и стероли, они су амфипатски молекули са хидрофилном поларном регијом и хидрофобним аполарним регионом.

Први пут их је описао 1884. Јоханн ЛВ Тхудицхум, који је описао три сфинголипида (сфингомијелин, церебросиде и церебросулфатид) који припадају три различите класе које су познате: фосфоесфинголипиди, неутрални и кисели гликофинголипиди.

Алејандро Порто, преко Викимедиа Цоммонс

За разлику од глицерофосфолипида, сфинголипиди нису изграђени на молекули глицерола 3-фосфата као главне окоснице, већ су једињења изведена из сфингозина, амино алкохола са дугим ланцем угљоводоника повезана амидном везом.

У погледу сложености и разноликости, најмање 5 различитих врста база познато је по сфинголипидима код сисара. Овим базама се може придружити више од 20 различитих врста масних киселина, различитих дужина и степена засићења, поред многих варијација поларних група које се могу јавити.

Биолошке мембране имају око 20% сфинголипида. Оне имају разноврсне и важне функције у ћелијама, од структурне до трансдукције сигнала, као и за контролу различитих ћелијских комуникационих процеса.

Расподела ових молекула варира овисно о функцији органеле у којој се налазе, али нормално је концентрација сфинголипида много већа у вањском моно-слоју плазма мембране него у унутрашњем моно-слоју и другим одјељцима.

Код људи постоји најмање 60 врста сфинголипида. Многе од њих су важне компоненте мембрана нервних ћелија, док друге играју важну структурну улогу или учествују у трансдукцији сигнала, препознавању, диференцијацији ћелија, патогенези, програмираној ћелијској смрти, између осталих.

Е струцтуреура

Општа структура сфинголипида. ЛХцхеМ, са Викимедиа Цоммонс

Сви сфинголипиди су изведени из Л-серина, који је кондензован масном киселином дугог ланца да би се формирала база сфингоида, такође позната као база дугог ланца (ЛЦБ).

Најчешће базе су сфинганин и сфингозин, који се међусобно разликују само по присуству транс двоструке везе између угљеника 4 и 5 масне киселине сфингозина.

Карбони 1, 2 и 3 сфингозина су структурно аналогни угљеницима глицерола глицерофосфолипида. Када се масна киселина веже на угљеник 2 сфингозина преко амидних веза, ствара се церамид, који је молекул врло сличан диацилглицеролу и представља најједноставнији сфинголипид.

Дуголанчане масне киселине које чине хидрофобне регије ових липида могу бити веома разнолике. Дужине варирају од 14 до 22 атома угљеника који могу имати различит степен засићења, обично између угљеника 4 и 5.

У позицијама 4 или 6 могу имати хидроксилне групе и двоструке везе у другим положајима или чак гране попут метилних група.

карактеристике

Ланци масних киселина повезани амидним везама и церамидима обично су засићени и обично су дужи од оних који се налазе у глицерофосфолипидима, што се чини кључним за њихову биолошку активност.

Карактеристична карактеристика сфинголипидног костура је да могу имати нето позитиван набој при неутралном пХ, реткост међу липидним молекулама.

Међутим, пКа амино групе је низак у поређењу са једноставним амином, између 7 и 8, тако да део молекула није набијен на физиолошком пХ, што би могло објаснити "слободно" кретање ових између двослојни.

Традиционална класификација сфинголипида произилази из вишеструких модификација које молекул церамида може да претрпи, посебно у погледу замене поларних глава.

Карактеристике

Сфинголипиди су неопходни за животиње, биљке и гљивице, као и за неке прокариотске организме и вирусе.

-Структурне функције

Сфинголипиди модулирају физичка својства мембрана, укључујући њихову флуидност, дебљину и закривљеност. Модулација ових својстава такође им директно утиче на просторну организацију мембранских протеина.

У липидима "сплавови"

У биолошким мембранама могу се открити динамички микро домени са мањом течношћу, који се састоје од молекула холестерола и сфинголипида који се називају липидни сплавови.

Ове се структуре природно јављају и уско су повезане са интегралним протеинима, рецепторима ћелијске површине и сигналним протеинима, транспортерима и другим протеинима са сидром гликозилфосфатидилинозитола (ГПИ).

-Сигнаге функције

Имају функције сигналних молекула који делују као други гласници или као излучени лиганди рецептора ћелијске површине.

Као секундарни гласници могу учествовати у регулацији хомеостазе калцијума, расту ћелија, туморигенези и сузбијању апоптозе. Надаље, активност многих интегралних и периферних мембрана протеина зависи од њихове повезаности са сфинголипидима.

Многе интеракције између ћелија и ћелије са њеним окружењем зависе од изложености различитих поларних група сфинголипида на спољној страни плазма мембране.

Везивање гликофинголипида и лектина је пресудно за повезаност мијелина са аксонима, адхезију неутрофила на ендотел, итд.

Нуспродукти вашег метаболизма

Најважнији сигнални сфинголипиди су базе дугог ланца или сфингозини и церамиди, као и њихови фосфорилирани деривати, као што је сфингосин 1-фосфат.

Производи метаболизма многих сфинголипида активирају или инхибирају вишеструке мете низводно (протеин киназе, фосфопротеин фосфатазе и друге), који контролишу сложено ћелијско понашање попут раста, диференцијације и апоптозе.

-Као рецепторе у мембрани

Неки патогени користе гликофинголипиде као рецепторе како би посредовали улазак у ћелије домаћина или да би им испоручили факторе вируленције.

Показало се да сфинголипиди учествују у више ћелијских догађаја попут секреције, ендоцитозе, хемотаксије, неуротрансмисије, ангиогенезе и упале.

Такође су укључени у промет мембрана чиме утичу на интернализацију рецептора, наређивање, кретање и фузију секреторних везикула као одговор на различите подражаје.

Сфинголипидне групе

Постоје три подкласе сфинголипида, све које су изведене из церамида и које се међусобно разликују поларним групама, наиме: сфингомијелини, гликолипиди и ганглиозиди.

Спхингомиелинс

Спхингомилеин. Црна: сфингосин. Црвено: фосфохолин. Плава: масна киселина.

Они садрже фосфохолин или фосфоетаноламин као поларну групу главе, па су класификовани као фосфолипиди заједно са глицерофосфолипидима. Наравно подсећају на фосфатидилхолине у тродимензионалној структури и општим својствима, јер немају набоје на својим поларним главама.

Присутни су у плазма мембранама животињских ћелија и посебно обилују мијелином, омотачем који окружује и изолира аксоне неких неурона.

Неутрални гликолипиди или гликофинголипиди (без наплате)

Гликолипид Впцроссон, са Викимедиа Цоммонс

Налазе се првенствено на спољној страни плазма мембране и имају један или више шећера као поларну главицу која је директно везана за хидроксил угљеника 1 дела церамида. Немају фосфатне групе. Пошто код пХ 7 немају набоја, називају се неутрални гликолипиди.

Церебросиди имају један молекул шећера везан за церамид. Они који садрже галактозу налазе се у плазма мембранама ћелија не-нервног ткива. Глобосиди су гликосфинголипиди са два или више шећера, обично Д-глукоза, Д-галактоза или Н-ацетил-Д-галактозамин.

Кисели ганглиозиди или гликофинголипиди

Структура ганглиозида ГМ1

Ово су најкомплекснији сфинголипиди. Они имају олигосахариде као поларну главну групу и један или више терминалних остатака Н-ацетилмурамске киселине, који се такође називају сиалинска киселина. Сијална киселина даје ганглиосидима негативни набој при пХ 7, што их разликује од неутралних гликофинголипида.

Номенклатура ове класе сфинголипида зависи од количине остатака сиалне киселине присутне у делу олигосахарида поларне главе.

Синтеза

Основни молекул дугог ланца, или сфингозин, синтетише се у ендоплазматском ретикулу (ЕР), а додавање поларне групе на главу ових липида се дешава касније у Голгијевом комплексу. Код сисара може се јавити и синтеза сфинголипида у митохондријама.

Након завршетка њихове синтезе у Голгијевом комплексу, сфинголипиди се преко механизама посредованих везикулама транспортују у друге ћелијске коморе.

Биосинтеза сфинголипида састоји се од три основна догађаја: синтеза дуголанчаних база, биосинтеза церамида спајањем масне киселине преко амидне везе и, на крају, стварање сложених сфинголипида кроз сједињења поларних група на угљенику 1 сфингоидне базе.

Поред синтезе де ново, сфинголипиди се могу формирати и обрадом или рециклирањем дуголанчаних база и церамида, који могу да нахране базен сфинголипида.

Синтеза церамидног скелета

Биосинтеза церамида, кичме сфинголипида, започиње декарбоксилативном кондензацијом молекула палмитоил-ЦоА и Л-серина. Реакција се катализује хетеродимерном серин палмитоил трансферазом (СПТ), зависно од пиридоксал фосфата и производ је 3-кето дихидросфингозин.

Овај ензим инхибирају β-хало-Л-аланини и Л-циклосерини. У квасцу га кодирају два гена, док код сисара постоје три гена за овај ензим. Активно место налази се на цитоплазматској страни ендоплазматског ретикулума.

Улога овог првог ензима сачувана је у свим проучаванима. Међутим, постоје неке разлике између својти које имају везе са субцелијском локацијом ензима: бактерија је цитоплазматска, а квасци, биљке и животиње налазе се у ендоплазматском ретикулуу.

3-кетосфинганин се након тога редукује 3-кетосфинганин редуктазом зависном од НАДПХ да би се добио сфинганин. Дихидроцерамид синтаза (сфинганин Н-ацил трансфераза) затим ацетилат сфинганин да би се добио дихидроцерамид. Церамид се затим формира дихидроцерамид десатураза / редуктаза, који убацује транс двоструку везу у положај 4-5.

Код сисара постоје бројне изоформе церамидних синтаза, а свака од њих веже специфични ланац масних киселина са базама дугог ланца. Стога церамидне синтазе и други ензими, елонгазе, представљају главни извор разноликости масних киселина у сфинголипидима.

Специфична формација сфинголипида

Сфингомијелин се синтетише преношењем фосфохолина из фосфатидилхолина у церамид, ослобађајући диацилглицерол. Реакција повезује сигналне путеве сфинголипида и глицерофосфолипида.

Фосфоетаноламин церамид се синтетише из фосфатидилетаноламина и церамида у реакцији аналогној синтези сфингомијелина, а једном када се формира, може се метилирати у сфингомијелин. Инозитол-фосфатни церамиди настају престетерификацијом из фосфатидилинозитола.

Гликофинголипиди су модификовани углавном у Голгијевом комплексу, где специфични ензими гликозилтрансферазе учествују у додавању олигосахаридних ланаца у хидрофилном делу скерам церамида.

Метаболизам

Деградација сфинголипида врши се ензимима глукохидролазе и сфингомијелиназа, који су одговорни за уклањање модификација поларних група. С друге стране, церамидазе регенеришу базе дугог ланца из церамида.

Ганглиозиди су разграђени скупом лизосомалних ензима који катализирају постепену елиминацију јединица шећера, чиме се на крају ствара церамид.

Други пут разградње састоји се од интернализације сфинголипида у ендоцитним везикулама који се шаљу назад у плазма мембрану или се транспортују у лизосоме где су разграђени специфичним киселинским хидролазама.

Не рециклирају се све дуголанчане базе, ендоплазматски ретикулум има пут за њихову терминалну деградацију. Овај механизам разградње састоји се од фосфорилације уместо ацилације ЛЦБ-а, што ствара сигналне молекуле који могу бити растворљиви супстрати за ензиме лизе који цепају ЛЦБс-фосфат и стварају ацилоалдехиде и фосфоетаноламин.

Регулација

Метаболизам ових липида је регулисан на различитим нивоима, један од њих је ензим одговоран за синтезу, њихове пост-транслационе модификације и њихови алостерични механизми.

Неки регулаторни механизми су специфични за ћелију или за контролу тренутног развоја ћелије у којој се производе или као одговор на специфичне сигнале.

Референце

1. Бартке, Н., & Ханнун, И. (2009). Биоактивни сфинголипиди: метаболизам и функција. Часопис за истраживање липида, 50, 19.
2. Бреслов, ДК (2013). Сфинголипидна хомеостаза у ендоплазматском ретикулуу и шире. Перспективе хладне прољетне луке у биологији, 5 (4), а013326.
3. Футерман, АХ, & Ханнун, ИА (2004). Сложени живот једноставних сфинголипида. ЕМБО Репортс, 5 (8), 777-782.
4. Харрисон, ПЈ, Дунн, Т., и Цампопиано, ДЈ (2018). Биосинтеза сфинголипида код човека и микроба. Извештаји о природним производима, 35 (9), 921–954.
5. Лахири, С., Футерман, АХ (2007). Метаболизам и функција сфинголипида и гликофинголипида. Науке о ћелијском и молекуларном животу, 64 (17), 2270–2284.
6. Лодисх, Х., Берк, А., Каисер, Калифорнија, Криегер, М., Бретсцхер, А., Плоегх, Х., Мартин, К. (2003). Молекуларна ћелијска биологија (5. изд.). Фрееман, ВХ & Цомпани.
7. Луцкеи, М. (2008). Мембранска структурна биологија: са биохемијским и биофизичким основама. Цамбридге Университи Пресс. Преузето са ввв.цамбридге.орг/9780521856553
8. Меррилл, АХ (2011). Метаболички путеви сфинголипида и гликофинголипида у ери сфинголипидомије. Цхемицал Ревиевс, 111 (10), 6387-6422.
9. Нелсон, ДЛ и Цок, ММ (2009). Лехнингерови принципи биохемије. Омега издања (5. изд.).
10. Ванце, ЈЕ и Ванце, ДЕ (2008). Биохемија липида, липопротеина и мембрана. У новој свеобухватној биохемији, свезак 36 (четврто издање). Елсевиер.