СФИНГОСИН: СИНТЕЗА, СТРУКТУРА, ФУНКЦИЈЕ И БОЛЕСТИ - БИОЛОГИЈА - 2025

Сфингозин је комплекс аминалкохол од великог значаја, јер је претходник компонента сфинголипида уопште. Најважнији сложени фосфолипиди или сфинголипиди су сфингомијелин и гликофинголипиди. Оне испуњавају специфичне функције у очувању структуре мембране нервних ћелија, омогућавајући им да испуњавају своје функције.

Сви сфинголипиди имају заједничко то што се формирају са истом основном супстанцом, церамидом, који је састављен од сфингозина плус Ацетил ЦоА, па га зову и Н-ацилфингозин.

Хемијска структура сфингозина

Међу сложеним фосфолипидима, сфингомијелин је један од најважнијих и обилнији у мозгу и нервном ткиву. Углавном се налази као састојак мијелинског омотача који прекрива нерве.

Док су гликофинголипиди сфинголипиди који садрже глукозу. Међу најистакнутијим су церебросиди (галактоцереброзид и глукоцеребросид) и ганглиозиди. Последњи учествују у преносу нервних импулса, јер чине нервне завршетке.

Такође су пронађене и друге, попут глобосида и сулфата, који су део плазма мембрана целог организма и који су важни као мембрански рецептори.

Синтеза

Амино алкохол сфингозин синтетише се у ендоплазматском ретикулуу. Процес синтезе се одвија на следећи начин:

Серин аминокиселине, једном активиран везивањем на пиридоксал фосфат у присуству манганових јона, веже се на палмитоил-ЦоА и формира 3-кетосфинганин. Ова реакција ослобађа ЦО ₂ .

Сфингосин настаје након две редукционе фазе. Први укључује ензим 3-кетосфинганин редуктазу. Овом реакцијом се користи НАДПХ као донор Х ⁺ , формирајући дихидросфингосин.

У другој фази делује ензим сфинганин редуктаза, уз учешће флавопротеина, где се добија сфингозин.

С друге стране, сфингозин се може синтетизовати катаболизмом сфинголипида. На пример, када се слингомијелин хидролизује, настају масне киселине, фосфорна киселина, холин и сфингозин.

Структура

Хемијско име амино-алкохола сфингозина је 2-амино-4-октадецен-1,3-диол. Хемијска структура се може описати као угљоводонични ланац састављен од укупно 18 угљеника, са амино групом и алкохолом.

Карактеристике

Сфингосин

У нормалним условима, сфингозин произведен катаболизмом сфинголипида поново се користи за обнову и стварање нових сфинголипида.

Сфингосин је укључен у процесе ћелијске метаболичке регулације повезане са липидним сигналним путевима, као ванћелијски посредник, који делује на протеин киназу Ц, која контролише ензиме који су укључени у процес раста и смрти ћелије.

Делује и као другоцелични други гласник. Ова супстанца може зауставити ћелијски циклус, индукујући ћелију до програмиране ћелијске смрти или апоптозе.

Због ове функције, код истраживача је изазвао интересовање за терапију против рака, заједно са фактором некрозе тумора α.

Повећање деградације сфингомијелина узрокује накупљање сфинганина и сфингозина (сфингоидне базе). Ове супстанце у високим концентрацијама инхибирају правилно функционисање ћелијских мембрана.

Ова акумулација сфингозина може се појавити у случајевима тровања услед конзумирања зрна контаминираног фумонизинима, врста микотоксина које производе гљивице рода Фусариум током складиштења.

Фумонисин инхибира ензим церамид синтетазу, што има за последицу да се церамид (Н-ацил сфингосин) не може формирати.

Заузврат, такође не дозвољава синтезу сфингомијелина, па су сфингозин заједно са сфинганином превише концентрисани, стварајући штетне ефекте.

Дериват сфингозина (сфингосин 1-фосфат)

Из фосфорилације сфингозина помоћу два ензима (сфингосин киназа 1 и сфингосин киназа 2) формира се његов дериват назван сфингосин 1-фосфат.

Сфингосин 1-фосфат има супротан утицај на његов прекурсор. Он подстиче раст ћелија (митогени), чак спречава апоптотичко деловање неких лекова који се користе у терапији против рака, односно његово деловање је антиапоптотско.

Ова супстанца је пронађена у високим концентрацијама у разним малигним процесима и туморским ткивима. Поред тога, постоји претерана експресија рецептора ове липидне супстанце.

С друге стране, сфингосин 1-фосфат заједно са церамид 1-фосфатом делује на регулацију имуних ћелија, везује се за специфичне рецепторе присутне у наведеним ћелијама.

Лимфоцити посебно представљају ову врсту рецептора, а привлаче их сфингозин-1-фосфат. На тај начин лимфоцити напуштају лимфне чворове, прелазе у лимфу, а касније и у циркулацију.

Тада се концентришу на месту где се синтетише сфинголипид и тако учествују у упалним процесима.

Једном када се лимфоцити везују за твар кроз његов рецептор и индукују ћелијски одговор, они интернализирају рецепторе, било да их рециклирају или уништавају.

Ову акцију су приметили истраживачи, који су развили супстанце сличне сфингозин-1-фосфату да би заузимали специфичне рецепторе, како би стимулисали интернализацију и уништавање рецептора, не изазивајући ћелијску активацију и на тај начин смањујући имуни одговор.

Ова врста супстанци је посебно корисна као имуносупресивна терапија код аутоимуних болести попут мултипле склерозе.

Болести изазване недостатком сфингозина

Фарберова липогрануломатоза или Фарберова болест

Ово је ретка аутоомно рецесивна наследна болест, веома ретка, са свега 80 случајева пријављених широм света.

Узрок болести је мутација у гену АСАХ1 која кодира церамидазу лизосомалног ензима. Овај ензим има функцију хидролизе церамида и претварања га у сфингосин и масне киселине.

Недостатак ензима изазива нагомилавање церамида, недостатак који се манифестује у првим месецима живота (3 - 6 месеци). Болест се не манифестује на исти начин код свих погођених особа, при чему су примећени благи, умерени и тешки случајеви.

Благи случајеви имају дужи животни век и могу достићи адолесценцију, па чак и одраслу доб, али тешки облик је увек фаталан на почетку живота.

Међу најчешћим клиничким манифестацијама болести су: тешка промуклост због захватања у гркљану која може довести до афоније услед упале гласница, дерматитиса, скелетних деформација, бола, упале, парализе, неуролошког погоршања или менталне ретардације.

У тешким случајевима може доћи до хидропс феталиса, хепатоспленомегалије, летаргије и грануломатозне инфилтрације у плућима и органима ретикулоендотелног система, као што су слезина и јетра, са врло кратким очекиваним животним веком.

За случајеве са дужим трајањем живота нема одређеног лечења, лече се само симптоми.

Референце

1. Торрес-Санцхез Л, Лопез-Царрилло Л. Конзумирање фумонизина и оштећења здравља људи. Јавно здравство Мек. 2010; 52 (5): 461-467. Доступно на: сциело.орг.
2. Баумрукер Т, Борнанцин Ф, Биллицх А. Улога сфингосин и церамид киназа у упалним реакцијама. Иммунол Летт. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Поннусами С, Меиерс-Неедхам М, Сенкал ЦЕ и др. Сфинголипиди и карцином: церамид и сфингосин-1-фосфат у регулацији ћелијске смрти и отпорности на лекове. Будућност Онцола. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Базуа-Валенти С; Гарциа-Саинз А. Сфингосин 1-фосфат и његов рецептор С1П1: регулатори имуног одговора. Фац. Мед. (Мек.), 2012; 55 (6): 53-57. Доступно у Сциелу. Орг
5. Мурраи Р, Граннер Д, Маиес П, Родвелл В. (1992). Харпер'с Биоцхемистри. 12 ^-ог издање, уредника Модерна Ручно. ДФ Мекицо.