ФАКТОР НЕКРОЗЕ ТУМОРА (ТНФ): СТРУКТУРА, МЕХАНИЗАМ ДЕЛОВАЊА, ФУНКЦИЈА - БИОЛОГИЈА - 2025

Фактор некрозе тумора (ТНФ), такође познат као цацхецтин, је протеин произведен природно у фагоцитима или макрофага људском телу и друге животиње сисаре. То је врло важан цитокин који учествује и у нормалним физиолошким процесима и у разним телесним патолошким процесима.

Његово откриће датира пре нешто више од 100 година, када је В. Цолеи користио сирове бактеријске екстракте за лечење тумора код различитих пацијената и открио да ови екстракти имају способност индукције некрозе ових тумора, истовремено када су покренули системску упалну реакцију код пацијената.

Фактор некрозе тумора миша алфа (Извор: ТК Валлери / ЦЦ БИ-СА (хттпс://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би-са/3.0) виа Викимедиа Цоммонс)

Главни "протуупални" стимулатор активиран бактеријским екстрактима које користи Цолеи идентификован је 1975, када је показано да протеински фактор у серуму лечених пацијената изазива лизу тумора, одакле назив који идентификује ову групу протеини (ТНФ-α).

Отприлике 10 година касније, 1984., ген за „фактор некрозе тумора“ је изолован и окарактерисан, а истог датума је изолован и пречишћен још један сличан протеин у Т лимфоцитима, који се звао „Т алфа лимфотоксин“ ( ТЛα), који је касније преименован у ТНФ-β фактор.

Тренутно су дефинисани бројни протеини слични првобитно описаном ТНФ-у, који чине породицу протеина ТНФ (тип фактора туморске некрозе) и који укључују протеине ТНФ-α, ТНФ-β, лиганд ЦД40 (ЦД40Л ), Фас лиганд (ФасЛ) и многи други.

Структура

На нивоу гена

Ген који кодира ТНФ-α протеин налази се на хромозому 6 (хромозом 17 код глодара), а онај који кодира ТНФ-β протеин претходи претходном у оба случаја (људи и глодавци). Ова два гена налазе се у једној копији и величине су приближно 3 кб.

С обзиром на чињеницу да секвенца која одговара промоторском региону ТНФ-α гена има неколико места везивања за фактор транскрипције познат као "нуклеарни фактор каппа Б" (НФ-κБ), многи аутори сматрају да његова експресија зависи од тога фактор.

Промотивна регија ТНФ-β гена, с друге стране, има везујућу секвенцу за други протеин познат као "група високе покретљивости 1" (ХМГ-1).

На нивоу протеина

Описана су два облика фактора некрозе тумора-алфа, један који је везан на мембрану (мТНФ-α), а други који је увек растворљив (сТНФ-α). С друге стране, бета фактор некрозе тумора постоји само у растворљивом облику (сТНФ-β).

Код људи, мембрански облик ТНФ-а састоји се од полипептида са нешто више од 150 аминокиселинских остатака, који су повезани са "вођом" секвенцом од 76 додатних аминокиселина. Има привидну молекулску масу од око 26 кДа.

Премештање овог протеина према мембрани догађа се током његове синтезе и овај облик се „претвара“ у растворљиви облик (17 кДа) ензимом познат као „ензим који претвара ТНФ-α“, који је способан да трансформише мТНФ-α у сТНФ -α.

Механизам дејства

Протеини који припадају групи фактора некрозе тумора (ТНФ) врше своје функције углавном захваљујући повезаности са специфичним рецепторима у ћелијама људског тела и других животиња.

Постоје две врсте рецептора за ТНФ протеине на мембрани плазме већине ћелија у телу, осим еритроцита: рецептори типа И (ТНФР-55) и рецептори типа ИИ (ТНФР-75).

Обе врсте рецептора деле структуралну хомологију у односу на место ванћелијског везивања за ТНФ протеине и такође се на њих везују с једнаким афинитетом. Затим се разликују у интрацелуларним сигналним путевима које активирају када се догоди процес везивања лиганд рецептора.

Ћелијска смрт или опстанак посредован ТНФ протеинима. Апоптотски пут приказан је на левој страни графикона, а пут "преживљавања" на десној страни (Извор: Масмудур М. Рахман, Грант МцФадден / ЦЦ БИ (хттпс://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би/1.0) путем Викимедиа Цоммонса )

Интеракција ТНФ лиганд-рецептора са било којим од његових рецептора промовише везивање три рецептора за растворљиви ТНФ-α тример (тримеризација рецептора), а ова интеракција покреће ћелијске одговоре чак и када је заузето само 10% рецептора. .

Спајање на пријемнике типа И

Везање лиганд рецептора са рецепторима типа И служи као "платформа за регрутацију" за остале сигналне протеине у цитосолне домене рецептора (унутрашњи део). Међу овим протеинима, први који је стигао је протеин ТРАДД или протеин са доменом смрти повезаним са ТНФР-1 рецептором (протеин-домен смрти повезан са ТНФР-1).

ТНФР1 сигнални пут. Испрекидане сиве линије представљају више корака.

Након тога регрутују се три додатна медијатора: протеин 1 који реагује на рецепторе (РИП1), протеин домене смрти повезан са Фас (ФАДД) и фактор 2 повезан са ТНФ рецептором (ТРАФ2, фактор 2 повезан са ТНФ рецептором).

Рецептори типа ИИ

Када се ТНФ веже на рецепторе типа ИИ, то резултира директним регрутовањем протеина ТРАФ2, што заузврат регрутује протеин ТРАФ1. Ови протеини активирају МАПК протеинске путеве (Митоген-активирана протеинска киназа), веома важна са становишта унутарћелијске сигнализације у еукариотама.

Многи сигнални путеви који се активирају након везивања ТНФ фактора на њихове рецепторе такође су повезани са активирањем специфичних фактора транскрипције, који покрећу уобичајене одговоре који су описани као биолошки "ефекти" ТНФ протеина. .

Функција

ТНФ-α протеин производи се углавном од макрофага имунолошког система, док ТНФ-β протеин производе лимфоцити Т. Међутим, показано је да и друге ћелије у телу производе ове факторе, мада у мањој мери.

Фактор некрозе тумора широко је проучаван због његових импликација на нормалне физиолошке процесе, као и на акутне и хроничне упалне патолошке процесе, у аутоимуне болести и у упалне процесе повезане са различитим врстама карцинома.

Ови протеини су повезани са брзим губитком тежине код пацијената са акутним бактеријским инфекцијама, раком и септичким "шоком".

Три фактора су описане за фактор некрозе тумора:

- цитотоксичност против ћелија тумора

- супресију липопротеин липазе адипоцитне киселине (ЛПЛ) и

- смањење потенцијала за одмор мембране миоцита (мишићних ћелија).

Мембрански облик ТНФ-а подстиче цитотоксичност и умешан је у паракринске активности ТНФ-а у одређеним ткивима.

Када се примети стимулус, попут бактеријског ендотоксина, овај облик се протеолитички цепа на краћи полипептид (17 кДа), који се може ковалентно повезати са три друга једнака полипептида и формирати тример у облику звона који одговара краћем облику. активни ТНФ у серуму и другим телесним течностима.

Међу својим биолошким функцијама, ТНФ протеини такође могу допринети активирању и миграцији лимфоцита и леукоцита, као и подстичући ћелијску пролиферацију, диференцијацију и апоптозу.

Инхибитори

Многи лекари преписују ТНФ инхибиторе протеина пацијентима са аутоимуним болестима (анти-ТНФ терапија). Ове супстанце укључују: инфликсимаб, етанерцепт, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пегол.

Најчешћи облик употребе је поткожним убризгавањем у бутине или трбух, а практикује се чак и директна венска инфузија. Упркос томе колико неке од ових супстанци могу да помогну одређеним пацијентима, постоје и неки штетни ефекти повезани са њиховом употребом, укључујући повећан ризик од инфекције попут туберкулозе или других гљивичних инфекција.

Нефармаколошки "природни" инхибитори

Неки „исечени“ фрагменти мембранских рецептора протеина ТНФ (тип И и тип ИИ) такође су познати као протеини који везују ТНФ (ТНФ-БП, протеински везивни фактор некрозе који су повезани са тумором) откривени су у урину пацијенти који пате од рака, АИДС-а или сепсе.

У неким случајевима, ови фрагменти инхибирају или неутралишу активност ТНФ протеина, јер спречавају интеракцију лиганда и рецептора.

Откривени су и други "природни" инхибитори протеина ТНФ у неким биљним производима који се добијају од куркуме и шипак, мада се истраживања још раде на томе.

Референце

1. Бауд, В. и Карин, М. (2001). Трансдукција сигнала од стране фактора некрозе тумора и његових сродника. Трендови у ћелијској биологији, 11 (9), 372-377.
2. Цху, ВМ (2013). Фактор некрозе тумора. Писма о раку, 328 (2), 222-225.
3. Каллиолиас, ГД, и Ивасхкив, ЛБ (2016). ТНФ биологија, патогени механизми и нове терапијске стратегије. Рецензије природе Реуматологија, 12 (1), 49.
4. Лис, К., Кузавинска, О., и Баłковиец-Искра, Е. (2014). Инхибитори фактора некрозе тумора - стање знања. Архив медицинских наука: АМС, 10 (6), 1175.
5. Трацеи, МД, КЈ, и Церами, Пх. Д, А. (1994). Фактор некрозе тумора: Плеиотропни цитокин и терапеутски циљ. Годишњи преглед медицине, 45 (1), 491-503.
6. Ву, Х. и Химовитз, СГ (2010). Структура и функција фактора некрозе тумора (ТНФ) на ћелијској површини. У Приручнику ћелијске сигнализације (стр. 265-275). Академска штампа.