ИНЦРЕТИНИ: ВРСТЕ И ЊИХОВА СТРУКТУРА, ФУНКЦИЈЕ, МЕХАНИЗАМ ДЕЛОВАЊА - БИОЛОГИЈА - 2025

У инкретини су гастроинтестиналне хормони који стимулишу секрецију физиолошким концентрацијама инсулина. Израз се тренутно користи за означавање два различита цревна хормона, који имају различита техничка имена: ГИП или "глукозно зависни инзулинотропни полипептид" и ГЛП-1 или "глукагону сличан пептид 1".

"Инцретин" је реч и концепт који је 1932. осмислио белгијски физиолог Јеан Ла Барре, који ју је увео да дефинише цревне хормоналне факторе који су употпунили ефекте секреина на ендокрино лучење панкреаса.

Шема механизма деловања неких инцретина и њихових инхибитора (Извор: Клинички случајеви, Илмари Каронен преко Викимедиа Цоммонс)

Другим речима, Ла Барре је користио термин инцретин да означи сваки цревни хормон који је у физиолошким условима био способан да стимулише или допринесе излучивању хормона панкреаса као што су инсулин, глукагон, панкреасни полипептид (ПП) и соматостатин. панкреас.

Међутим, тренутно се термин "инцретин" користи само за означавање оних хормона који могу да стимулишу глукозно зависну синтезу панкреаса инзулина, тачније два пептида позната као ГИП и ГЛП-1. Међутим, појава нове технологије и дубља ендокринолошка испитивања могу открити многе друге пептиде са сличним активностима.

Врсте инкретена и њихова структура

Традиционално су код људи дефинисана само два инкрета: глукозно зависни инсулинотропни полипептид (ГИП) и пептид 1 налик глукагону (ГЛП-1); два хормона адитивно делују у стимулацији излучивања инсулина.

Први од њих је изолован инсулинотропни полипептид зависан од глукозе (ГИП, Инсулинотропни полипептид зависан од глукозе). То је пептидни хормон са око 42 аминокиселине и припада породици глукагон-секретанских пептида.

Структура инкретиног ГИП-а (Извор: Корисник: Аиацоп преко Викимедиа Цоммонс)

Други откривени инкретин је пептид 1 налик глукагону (ГЛП-1, из енглеског Глуцагон-Лике Пептиде-1), који је нуспроизвод гена који кодира хормон „проглукагон“; део Ц-терминалног краја протеина, тачније.

Карактеристике

У почетку су инцретини дефинисани као фактори који потичу из цревног тракта који имају способност снижавања нивоа глукозе у плазми кроз стимулацију излучивања хормона панкреаса, као што су инзулин и глукагон.

Овај концепт је одржан са појавом радиоимуноанализе, где је потврђена трајна комуникација између црева и ендокриног панкреаса.

Показало се да је орално давање глукозе повезано са значајним повећањем нивоа инсулина у плазми, посебно у поређењу са резултатима добијеним глукозом која је примењена интравенски.

Стимули за лучење и деловање хормона панкреаса Инсулин (Извор: Даниел Валсх и Алан Свед путем Викимедиа Цоммонс)

Сматра се да су инцретини одговорни за излучивање готово 70% инсулина у плазми након оралне примјене глукозе, јер се ради о хормонима који се излучују као одговор на унос хранљивих материја, што појачава лучење глукозе и инсулина. зависни.

Тренутно се улаже много напора у погледу оралне или интравенске примјене инкретина пацијентима са болестима као што су дијабетес мелитус типа 2 или орална интолеранција на глукозу. То је зато што су истраживања показала, иако прелиминарно, да ове супстанце олакшавају брзо смањење нивоа гликемије након уноса хране.

Механизам дејства

ГИП: Инсулинотропни полипептид зависан од глукозе

Овај инцретин производе К ћелије танког црева (тачније дванаестопалачно црево и јејунум) као одговор на унос масти или глукозе и одговоран је за повећање секреције инсулина стимулисаног глукозом.

Експресија гена који кодира овај хормонални фактор демонстрирана је код људи и глодара и у стомаку и у цревима. Студије са овим хормоном показују да је изведен из 153 аминокиселинског прекурсора „проГИП“, који на својим Н- и Ц-терминима има два сигнална пептида, који се цепају тако да дају активни пептид од 42 остатка.

Полуживот ГИП-а је краћи од 7 минута након што се синтетише и ензимски обради. Овај пептид препознаје се по специфичном рецептору, ГИПР, који се налази у плазма мембрани ћелија панкреаса, у стомаку, танком цреву, у масном ткиву, у коре надбубрежне жлезде, у хипофизи, у срце, плућа и други важни органи.

Када се ГИП везује за своје рецепторе на бета ћелијама гуштераче, он покреће повећање производње цАМП-а, такође инхибицију калијумских канала зависних од АТП-а, повећање интрацелуларног калцијума и, на крају, егзоцитозу грануле за складиштење инсулина.

Поред тога, овај пептид може подстаћи транскрипцију гена и биосинтезу инсулина, као и остале компоненте бета ћелија панкреаса да "пописују" глукозу. Иако ГИП делује углавном као инкретински хормон, он такође врши и друге функције у другим ткивима, као што су централни нервни систем, кости, између осталог.

ГЛП-1: Пептид 1 налик глукагону

Овај пептид је произведен из гена који кодира за "проглукагон", тако да је то пептид који дели близу 50% идентитета са секвенцом глукагона и зато се назива пептид "сличан глукагону".

ГЛП-1, пост-транслациони протеолитички производ, специфичан је за ткиво и производи га Л ћелије црева као одговор на унос хране. Као и ГИП, и овај инкретин има могућност повећања излучивања глукозе стимулисаног глукозом.

Експресија и обрада гена

Овај пептид је кодиран у једном од ексона гена проглукагона, који се експримира у алфа ћелијама гуштераче, у Л ћелијама црева (у удаљеном илеуму) и у неуронима мозга и хипоталамуса.

У панкреасу, експресија овог гена се подстиче постом и хипогликемијама (ниске концентрације глукозе у крви), а инхибира инзулин. У цревним ћелијама експресија гена за проглукагон активира се повећањем нивоа цАМП и уносом хране.

Производ добијен експресијом овог гена се пост-транслационо обрађује у ентероендокриним Л ћелијама (у танком цреву), што резултира не само ослобађањем глукагона пептида 1, већ и другим помало непознатим факторима, као што су глицентин, оксинтомодулин , пептид 2 налик глукагону, итд.

Производња и акција

Унос хране, посебно оне богате масноћама и угљеним хидратима, стимулише излучивање ГЛП-1 пептида из цревних ентероендокриних Л ћелија (може доћи и до стимулације живаца или посредованог многим другим факторима).

Неке функције пептида ГЛП-1, поред његовог деловања као инкретински хормон (Извор: БКУБ13-Цбадиа преко Викимедиа Цоммонс)

Код људи и глодара, овај пептид се пушта у крвоток у двије фазе: 10-15 минута након узимања и 30-60 минута након тога. Активан живот овог хормона у крви је краћи од 2 минута, јер га брзо протеолитички инактивира ензим дипептидил пептидаза-4 (ДПП-4).

ГЛП-1 се везује за специфични мембрански рецептор (ГЛП-1Р) на различитим ћелијама у телу, укључујући неке од ендокриних ћелија панкреаса, где подстиче лучење зависне од глукозе.

Како?

Везивање ГЛП-1 на његов рецептор на бета ћелије панкреаса активира производњу цАМП посредованог аденилат циклазом у овим ћелијама. Постоји директна инхибиција калијумских канала зависних од АТП-а, што деполарише ћелијску мембрану.

Накнадно, повећава се ниво интрацелуларног калцијума, што је резултат ГЛП-1 зависног прилива изванстаничног калцијума преко калцијевих канала зависних од напона, активирања неселективних катионских канала и мобилизације резерва калцијума. интрацелуларни.

Такође повећава синтезу митохондријала АТП-а, што погодује деполаризацији. Касније се калијумски канали са напоном затварају, спречавајући реполаризацију бета ћелија и, на крају, долази до егзоцитозе гранула за складиштење инсулина.

У гастроинтестиналном систему, везање ГЛП-1 на његове рецепторе има инхибицијски ефекат на лучење желудачне киселине и пражњење желуца, што смањује повећање нивоа глукозе у крви повезано са уносом хране.

Референце

1. Баггио, ЛЛ, & Друцкер, ДЈ (2007). Биологија инкретина: ГЛП-1 и ГИП. Гастроентерологија, 132 (6), 2131-2157.
2. Деацон, ЦФ и Ахрен, Б. (2011). Физиологија инкрета у здрављу и болести. Преглед студија дијабетеса: РДС, 8 (3), 293.
3. Гроссман, С. (2009). Диференцирајуће терапије инцретина засноване на активности структуре и метаболизму: фокус на лираглутиде. Фармакотерапија: часопис за хуману фармакологију и терапију лековима, 29 (12П2), 25С-32С.
4. Ким, В., Еган, ЈМ (2008). Улога инцретина у хомеостази глукозе и лечењу дијабетеса. Фармаколошки прегледи, 60 (4), 470-512.
5. Науцк, МА, и Меиер, ЈЈ (2018). Инцретински хормони: њихова улога у здрављу и болести. Дијабетес, гојазност и метаболизам, 20, 5-21.
6. Рехфелд, ЈФ (2018). Порекло и разумевање инкретиног концепта. Границе у ендокринологији, 9.
7. Вилсбøлл, Т., Холст, ЈЈ (2004). Инцретини, излучивање инсулина и дијабетес мелитус типа 2. Диабетологиа, 47 (3), 357-366