Инфламмасоме представља комплекс састављен од више протеинских домена који се налазе у ћелији цитосолу, чија је функција да делују као рецепторе и сензора за урођеног имуног система. Ова платформа представља одбрамбену баријеру против уласка патогених микроорганизама, што покреће упални одговор посредован активацијом каспазе-1.
Неколико студија на мишевима указују на улогу упалема у појави озбиљних болести за јавно здравље. Из тог разлога, проучавана је разрада лекова који утичу на упално средство за побољшање упалних болести.
Структура запаљења. Аутор: Хаитао Гуо, са Викимедиа Цоммонс.
Инфламмасоми индукују упалне, аутоимуне и неуродегенеративне болести, попут мултипле склерозе, Алзхеимерове болести и Паркинсонове болести. Као и метаболички поремећаји као што су атеросклероза, дијабетес типа 2 и гојазност.
Откриће је направила група истраживача под руководством др Тсцхоппа (Мартинон 2002). Формирање ове структуре настаје захваљујући индукцији имуног одговора, чија је сврха елиминација патогених микроорганизама или функција сензора и активатора ћелијских упалних процеса.
Састављање ове платформе производи стимулацију пропаспазе-1 или пропаспазе-11, што тада изазива стварање каспазе-1 и каспазе-11. Ови догађаји доводе до производње протуупалних цитокина типа интерлеукин-1, званих интерлевкин-1 бета (ИЛ-1β) и интерлевкина-18 (ИЛ-18), који потичу из проИЛ-1β и проИЛ-18.
Инфламмасоми су важне структуре, активиране различитим ПАМП (молекуларним узорцима повезаним са патогенима) и ДАМП (молекуларним узорцима повезаним са оштећењем). Они индукују цепање и ослобађање про-упалних цитокина интерлеукин-1 бета (ИЛ-1β) и интерлеукин-18 (ИЛ-18). Формирају их нуклеотидни рецепторски домен рецептор (НЛР) или АИМ2, АСЦ и каспаза-1.
Активација упале
Инфламмасоми су војници који се појављују у ћелијском цитосолу. Ова врста одговора настаје због присуства сумњивих агенаса попут ПАМП-а и ДАМП-а (Ламканфи ет ал, 2014). Активација породица рецептора породице НЛО (цитоплазматских нуклеотида) ствара комплекс.
Неки примери су НЛРП1, НЛРП3 и НЛРЦ4, као и други рецептори, попут тзв. Одсутног у меланому 2 (АИМ2). Унутар ове групе упала која је процењена у већој мери је НЛРП3, због великог патофизиолошког значаја у заразним и упалним процесима. Такође учествују адаптер протеина АСЦ и ефектор протеин каспаза-1.
Рођење НЛРП3
НЛРП3 инфламација настаје као одговор на групу сигнала који могу бити бактеријске, гљивичне, протозоалне или вирусне компоненте. Као и други фактори као што су аденозин трифосфат (АТП), силицијум диоксид, мокраћна киселина, одређени токсини који изазивају поре, између многих других (Халле 2008). Структура НЛРП3 приказана је на слици 1.
Упалом НЛРП3 активира се различитим сигналима, који подсећају на ватромет, који сигнализирају овој структури да почне са радом. Примери су излаз калијума из ћелије, производња кисеонички реактивних компонената митохондрија (РОС), ослобађање кардиолипина, митохондријске ДНК или катепсина.
Молекуларни сигнали повезани са патогеним (ПАМП) или узрочником опасности (ДАМП) микроорганизмима и про-инфламаторним цитокинима (као што су ТНФ-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18) пробуде НФ-кБ. Ово је сигнал за активирање НЛРП3 инфламације. Он индукује производњу НЛРП3, про-ИЛ1β и про-ИЛ-18, и проупалних цитокина попут ИЛ-6, ИЛ-8 и ТНФ-α, између осталих.
Следећи сигнал упућује НЛРП3-у да се сакупи тако да се НЛРП3 / АСЦ / Про-каспаза-1 комплекс тада појављује, обавештавајући каспазу-1 да се мора активирати. Следећи корак индукује про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 да сазревају, а ИЛ-1β и ИЛ-18 потичу у својим активним облицима.
ИЛ-1β и ИЛ-18 су цитокини који подржавају упални процес. Такође, у комбинацији са овим догађајима могу се појавити апоптоза и пироптоза.
НЛРП3 модели за активирање. Написао Рјоо317, из Викимедиа Цоммонс.
Функције упале
НЛРП3 инфламосом налази се у макрофазима, моноцитима, дендритичким ћелијама и неутрофилима. Може бити анђео када напада заразне агенсе активирањем упалног процеса. Или напротив, демон који може подстаћи напредовање разних болести. Ово је узроковано неуредним и неконтролисаним активирањем када је утицала његова регулација.
Упала је главни актер у физиолошким и патолошким болестима неких болести. Примећено је да учествује у тегобама повезаним са упалом. На пример, дијабетес типа 2 и атеросклероза (Дуевелл ет ал, 2010).
Неке студије показују да су аутоинфламаторни синдроми последица проблема у регулацији НЛПР3, који узрокују веома дубоку и поремећену хроничну упалу, очигледно повезану са производњом ИЛ-1β. Употребом антагониста овог цитокина болест смањује његове штетне ефекте на погођене особе (Меинзер ет ал, 2011).
Улога упалема у развоју болести
Нека истраживања показују да су упалеоми важни у оштећењу насталом током болести јетре. Имаеда и др. (2009) сугерирају да НЛРП3 инфламатом дјелује на хепатотоксичност ацетаминофена. Ове студије примећују да мишеви третирани ацетаминофеном и недостатак НЛРП3 имају нижи морталитет.
НЛРП3 упаламазом делује као регулатор цревне хомеостазе модулацијом имунолошког одговора на цревну микробиоту. Код мишева са недостатком НЛРП3, количина и врста микробиота се мењају (Дупаул-Цхицоине ет ал, 2010).
Закључно, инфламатом може деловати са добре стране као молекуларна платформа која напада инфекције, као и на тамној страни као активатор Паркинсонове, Алзхеимерове болести дијабетеса мелитуса или атеросклерозе типа 2, ако набројимо само неколико њих.
Референце
- Стровиг, Т., Хенао-Мејиа, Ј., Елинав, Е. и Флавелл, Р. (2012). Упала у здрављу и болести. Природа 481, 278-286.
- Мартинон Ф, Бурнс К, Тсцхопп Ј. (2002). Упаламазом: молекуларна платформа која покреће активирање упалних каспаза и прераду проИЛ-бета. Мол Целл, 10: 417-426.
- Гуо Х, Цаллаваи ЈБ, Тинг ЈП. (2015). Инфламмасоми: механизам деловања, улога у болести и терапеутски лекови. Нат Мед, 21 (7): 677-687.
- Ламканфи, М. и Дикит, ВМ (2014). Механизми и функције упала. Ћелија, 157, 1013-1022.
- Халле А, Хорнунг В, Петзолд ГЦ, Стеварт ЦР, Монкс БГ, Реинхецкел Т, Фитзгералд КА, Латз Е, Мооре КЈ и Голенбоцк ДТ. (2008). НАЛП3 инфламазом је укључен у урођени имуни одговор на амилоид-бета. Нат Иммунол, 9: 857-865.
- Дуевелл П, Коно Х, Раинер КЈ, Сироис ЦМ, Владимер Г, Бауернфеинд ФГ, ет ал. (2010). НЛБП3 инфламације су потребне за атерогенезу и активирају их кристали холестерола. Натуре, 464 (7293): 1357-1361.
- Меинзер У, Куартиер П, Алекандра ЈФ, Хентген В, Реторназ Ф, Коне-Паут И. (2011). Интерлеукин-1 намењени лековима у породичној медитеранској грозници: серија случајева и преглед литературе. Семин артритис Рхеум, 41 (2): 265-271.
- Дупаул-Цхицоине Ј, Иеретссиан Г, Доирон К, Бергстром КС, МцИнтире ЦР, ЛеБланц ПМ и др. (2010). Контрола цревне хомеостазе, колитиса и колоректалног карцинома повезаних са колитисом упалним каспазама. Имунитет, 32: 367-78. дои: 10.1016 / ј.иммуни.2010.02.012