ХЕПАРАН СУЛФАТ: ФУНКЦИЈЕ, СИНТЕЗА, ОДНОС СА БОЛЕСТИМА - БИОЛОГИЈА - 2025

Хепаран сулфат је екстрацелуларног матрикса протеогликана. Поред тога, постоји на ћелијској површини различитих ћелија, укључујући кожне фибробласте и на зиду аорте. Хепаран сулфат се може наћи у слободном облику или стварањем различитих протеогликана хепаран сулфата (ХСПГ).

Међу познатим ХСПГ-има су оне које су део ћелијских мембрана (синденекани), оне које су усидрене на ћелијској мембрани (глипиканци) и оне које чине екстрацелуларни матрикс (перлецан, агрин и колаген КСВИИИ).

Хемијска структура хепаран сулфата: Извор: Роланд Маттерн

Хепаран сулфат, попут хепарина, део је породице гликозаминогликана. У ствари, они су по структури врло слични, али мале разлике чине да имају различите функције.

Састоји се од обилних јединица Д-глукуронске киселине са подјединицама Н-ацетилглукозамина више пута и наизменично. Такође садржи остатке Д-глукозамина који могу бити сулфатирани или ацетилирани.

Хепаран сулфат је у стању да се врло специфично веже за одређене протеине, који се на енглеском језику називају ХСБП због његове кратице (Хепаран Сулфате-везујући протеини).

ХСБП-ови су хетерогени скуп протеина, од којих се сваки односи на различите физиолошке процесе, као што су: имунолошки систем, структурни протеини ванћелијског матрикса, спајање ћелија, морфогенеза, метаболизам липида или поправљање ћелија.

У том смислу, могу се поменути неке структуре које се везују за хепаран сулфат: цитокини, хемокини, фактори коагулације, фактори раста, комплементарни протеини, колагена влакна, витронектин, фибронектин, трансмембрански рецептори (ТЛР4) или протеини адхезија ћелија, између осталог.

Карактеристике

Хепаран сулфат у ванћелијском матриксу је способан за интеракцију са различитим молекулима, попут протеина самог матрикса и фактора раста.

Каже се да хепаран сулфат делује као 1) слободан 2) или везан на ХСБП у ванћелијском матриксу или на површини ћелијских мембрана, зависно од околности и потреба.

Када делује слободно, фрагментира усвајајући растворљив облик. Хепаран сулфат је користан код упале или процеса оштећења ткива, тако да доприноси обнови ткива у физиолошким условима.

На нивоу дендритичне ћелије способна је да везује и активира ТЛР4 рецепторе. То покреће дендритичку ћелију да сазри и обавља своје функције као ћелија која представља антиген.

Срчани фибробласти такође поседују ове рецепторе и на овом нивоу њихова активација поспешује повећање интерлеукина -1ß (ИЛ1-ß) и експресију ИЦАМ-1 и ВЦАМ-1 рецептора. То показује да активно учествује у обнављању срчаног ткива.

С друге стране, хепаран сулфат штити интегритет васкуларног ендотела. Међу најистакнутијим акцијама на овом нивоу су: он регулише количину липида у ендотелијуму, чува факторе раста и учествује у везању ензима супероксид дисмутаза на ендотел (антиоксидативно деловање).

Све ове функције спречавају екстравазацију протеина у екстраваскуларни простор.

Синтеза

Хепаран сулфат синтетише већина ћелија, посебно фибробласти.

Међутим, верује се да ендотелне ћелије васкуларног зида играју темељну улогу у регулацији процеса коагулације и тромбозе.

Видело се да многи њени поступци имају везе са инхибицијом агрегације тромбоцита и активирањем и растварањем угрушка активацијом плазминогена.

Стога се верује да ове ћелије синтетишу најмање 5 врста хепаран сулфата и неке од њих се везују за одређене факторе згрушавања. Међу ензимима који су укључени у синтезу хепаран сулфата су гликозилтрансферазе, сулфотрансферазе и епимераза.

Хепаран сулфат и рак

И хепаран сулфат и хепаран сулфат протеогликани (ХСПГ) укључени су у различите механизме који промовишу неке онкогене патологије.

Поред тога, примећено је да постоји прекомерна експресија ХСПГ у ћелијама рака дојке, панкреаса или дебелог црева.

Међу укљученим факторима су поремећаји у биосинтези хепаран сулфата и ХСГП, структурне промене оба молекула, интервенција у регулацији апоптозе, стимулација евазије имуног система, појачана синтеза хепаранаса.

Поремећаји биосинтезе и структурне промене

Сматра се да поремећај у биосинтези хепаран сулфата или структурне промене ХСПГ могу утицати на развој и напредовање одређених врста неоплазми и солидних тумора.

Један од механизама онкогене индукције је превелика стимулација рецептора фактора раста фибробласта модификованим ХСПГ; на тај начин повећавајући митотски капацитет и синтезу ДНК ћелија рака (ангиогенеза тумора).

Исто тако, делује на стимулацију рецептора фактора раста који потичу из тромбоцита, са сличним последицама.

Регулација апоптозе

Такође је откривено да хепаран сулфат и ХСПГ играју критичну улогу у регулацији ћелијске апоптозе, као и ћелијском старењу (старењу).

Евазија имуног система

Други механизам који је укључен је способност сузбијања ћелијског одговора, фаворизујући прогресију тумора услед евазије имуног система.

Даље, протеогликани хепаран сулфата могу послужити као биомаркери за присуство рака и заузврат се могу користити као мета за имунотерапију специфичним антителима или другим лековима.

Они такође утичу на урођени имунитет, јер је познато да се НК ћелије активирају против ћелија рака када се везују за ХСГП, препознавањем лиганда природним цитотоксичним рецепторима (НЦР).

Међутим, ћелије рака промовишу пораст ензима хепараназе, што резултира смањеном интеракцијом НК ћелијских убица и ХСГП (НЦР-ХСПГ).

Повећана диференцијација ћелија

Коначно, структуре хепаран сулфата и модификованог ХСПГ су повезане са станичном диференцијацијом. Познато је да ћелије које прекомерно изражавају модификоване молекуле хепаран сулфата смањују способност диференцијације и повећавају способност пролиферације.

Разградња хепаран сулфата

Повећана синтеза одређених ензима, као што су хепараназе, металопротеиназе, као и деловање реактивних врста кисеоника и леукоцита, делују разградњом и хепаран сулфата, и ХСПГ.

Повећани хепарани уништавају интегритет ендотела и повећавају вероватноћу метастазирања рака.

Вирусни рецептор

Верује се да хепаран сулфат пептидогликан може бити укључен у везивање вируса ХПВ на ћелијску површину. Међутим, око тога још увек постоји много контроверзи.

У случају херпес вируса, слика је много јаснија. Херпесвирус има површинске протеине зване ВП7 и ВП8 који се везују за остатке хепаран сулфата на ћелијској површини. Након тога долази до фузије.

С друге стране, код инфекције денге, везивање вируса на ћелију погодује негативним набојима које поседује хепаран сулфат, који привлаче вирус.

Ово се користи као цорецептор, олакшавајући приступ вируса ћелијској површини, да би се касније везао за рецептор који омогућава вирусу да уђе у ћелију (ендоцитоза).

Сличан механизам се јавља у случају респираторног синцицијског вируса, пошто се површински Г вируса вируса веже на хепаран сулфат, а затим се везује за хемокински рецептор (ЦКС3ЦР1). Овако вирус успева да уђе у ћелију домаћина.

Хепаран сулфат и његова веза са Алзхеимеровом и Паркинсоновом болешћу

У истраживању ових болести, истраживачи су открили да долази до унутарћелијске деградације или промене влакана протеина Тау, када се везују за пептидогликане хепаран сулфата.

Чини се да је механизам сличан деградацији коју производе приони. То узрокује неуродегенеративне поремећаје који се између осталог називају тауопатије и синуклеопатије, попут Алзхеимерове, Пицкове болести, Паркинсонове или Хунтингтонове болести.

Референце

1. Хепаран сулфат. Википедија, Слободна енциклопедија. 8 апр 2019, 14:35 УТЦ 5 август 2019, 03:27 википедиа.орг.
2. Нагарајан А, Малви П, Вајапеиее Н. Хепаран сулфат и хепаран сулфат протеогликани у иницијацији и напредовању рака. Предњи ендокринол (Лозана). 2018; 9: 483. Доступно од: нцби.нлм
3. Ковенски, Ј. Хепаран сулфати: структуралне студије и хемијске модификације. 1992. Теза представљена да би стекла звање доктора хемијских наука са Универзитета у Буенос Ајресу. Доступно на: дигитална библиотека.
4. Гарциа Ф. Основе имунобиологије. 1997. Прво издање. Национални аутономни универзитет у Мексику. Доступно на: боокс.гоогле.цо.ве
5. "Таупатија." Википедија, Слободна енциклопедија. 7 новембар 2018, 09:37 УТЦ 9 август 2019, 14:45 ен.википедиа.орг.
6. Веландиа М, Цастелланос Ј. Денгуе вирус: структура и вирусни циклус. Инфецт. 2011; 15 (1): 33-43. Доступно на: сциело.орг
7. Гарциа А, Тирадо Р, Амбросио Ј. Да ли је патогенеза хуманог респираторног синцицијалног вируса фактор ризика за развој дечије астме? Часопис Медицинског факултета УНАМ-а. 2018; 61 (3): 17-30. Доступно на: медиграпхиц.цом