ПРОСТАГЛАНДИНИ: СТРУКТУРА, СИНТЕЗА, ФУНКЦИЈЕ, ИНХИБИТОРИ - БИОЛОГИЈА - 2025

У простагландини су хормон - као што је производња супстанци и локалног деловања, веома кратког живота, састављено од полинезасићених масних киселина и кисеоник, са широким спектром снажних физиолошких ефеката. Производи их већина еукариота и скоро сви органи и ћелијске врсте.

Простагландини (скраћено ПГ) дугују своје име чињеници да су први пут изоловани из простате оваца. Они су чланови породице есенцијалних масних киселина названих еикосаноиди, што алудира на њихову карактеристику да садржи 20 угљеника (грчки корен „еикоси“, коришћен за формирање овог термина, значи двадесет).

Извор: Цалверо

Упркос својој мултифункционалности, сви простагландини имају исту основну молекуларну структуру. Они су изведени из арахидонске киселине која заузврат потиче из фосфолипида у ћелијским мембранама.

По потреби се ослобађају, користе и разграђују на неактивна једињења, а све без мигрирања из ткива у којем су синтетизована.

Простагландини се разликују од хормона по томе што: 1) не производе их специјализоване жлезде; и 2) се не смеју складиштити и не превозити далеко од места синтезе. Ова последња чињеница је због чињенице да се деградирају у неколико секунди. Међутим, понекад се називају и аутокоидима или ткивним хормонима.

Историја

1930. Р. Курзрок и ЦЦ Лиеб известили су да се хумани матерница ендометријум ритмички контрактовао и опуштао када је био изложен семену. 1935. године, амерички фон Еулер известио је да је ова врста контракције последица дејства до сада непознатог типа незасићених липида, који је назвао простагландин.

1957. С. Бергстром и Ј. Сјовалл први пут су пријавили синтезу из арахидонске киселине и изолацију у кристалном облику простагандина (ПГФ _2α ). 1960. ови аутори су известили да су пречистили други простагландин (ПГЕ ₂ ).

Између 1962. и 1966. тимови С. Бергстрома (у сарадњи с Б. Самуелссоном) и ДА ван Дорп-а известили су да су постигли синтезу ПГЕ ₂ из арахидонске киселине и да су објаснили кристалне структуре ПГФ _2α и ПГЕ ₂ .

Ова открића су омогућила синтезу простагландина у довољним количинама да се спроведу фармаколошка испитивања. Године 1971, ЈР Ване је известио да аспирин и нестероидна противупална средства инхибирају синтезу простагландина.

За своја истраживања о простагландинима С. вон Еулер 1970. и С. Бергстром, Б. Самуелссон и Р. Ване су 1982. добили Нобелову награду за медицину и физиологију.

Структура

Простагландини су изведени из хипотетичког липида званог простанска киселина, са 20 атома угљеника, од којих они са бројевима од 8 до 12 формирају циклопентански прстен, а они бројеви од 1 до 7 и од 12 до 20 формирају одговарајуће ланце паралела (која се назива Р1 и Р2) која полази од поменутог прстена.

Постоји 16 или више простагландина, углавном означених са акронимом ПГ, коме се додаје треће слово (А - И) које означава супституенте циклопентанског прстена и подписник састављен од броја који означава количину веза парови у Р1 и Р2, а понекад и симболом, што означава друге структурне детаље.

Супституенти на циклопентанском прстену могу бити, на пример: А = α, П-незасићени кетони (ПГА); Е = β-хидроксикетони (ПГЕ); Ф = 1,3-диоли (ПГФ). ПГА - ПГИ су примарне групе простагландина.

У случају ПГФ ₂ , акроним означава да је простагландин групе Ф са две двоструке везе у Р1 и Р2. У случају ПГФ _α , α означава да је ОХ група угљеника 9 на истој страни циклопентанског прстена као Р1, док код ПГФ _β , β означава супротно.

Синтеза

Синтеза простагландина повећава се као одговор на стимулансе који разарају ћелијске мембране, као што су хемијски иританти, инфекције или механичка траума. Упални посредници, попут цитокина и комплемента, покрећу овај процес.

Хидролиза би фосфолипазе А ₂ узроци фосфолипиди у ћелијској мембрани да се трансформишу у арахидонске киселине, претходницу већине еикосаноида. Цаталисис би цицлоокигенасес (ЦОКС ензима), такође познату простагландина Х синтезама, претвара арахидонске киселине у ПГХ ₂ .

Људске ћелије производе две изоформе циклооксигеназе, ЦОКС-1 и ЦОКС-2. Они деле 60% хомологије на нивоу аминокиселина и слични су у тродимензионалној структури, међутим кодирају их гени из различитих хромозома.

ЦОКС-1 и ЦОКС-2 катализују две реакционе корака: 1) формирање циклопентанском прстену и додавање два О ₂ молекула , формирајући ПГГ ₂ ; 2) конверзија хидроперокиде групе до ОХ групу, тако да формирају ПГХ ₂ . Деловањем других ензима, ПГХ ₂ трансформише у друге простагландина.

Упркос катализирању истих реакцијских корака, разлике у захтевима локације, експресије, регулације и супстрата између ЦОКС-1 и ЦОКС-2 одређују да сваки иницира синтезу структурно и функционално различитих простагландина.

Карактеристике

Како је спектар њихових начина деловања и физиолошких дејстава врло широк, тешко је саставити исцрпан и детаљан списак функција простагландина.

Опћенито, ове се функције могу класифицирати на основу два укључена ЦОКС ензима (недавно је појачано постојање трећег ЦОКС ензима).

ЦОКС-1 поспешује трајну синтезу простагландина, потребну за свакодневну хомеостазу у телу, која модулира проток крви, контракцију и опуштање мишића дигестивног и дисајног система, температуру, пролиферацију желудачне и цревне слузнице, функција тромбоцита и антитромбогенеза.

ЦОКС-2 промовише пролазну синтезу простагландина, потребну за евентуалне физиолошке процесе или за исцељење болести или трауматичних оштећења, која модулирају упалу, врућицу, бол, ожиљке, прилагођавање стресу бубрега, таложење трабекуларне кости , овулација, плацентација, контракције материце и порођај.

Пријемници

Да би испунили своју широку палету функција, простагландини се морају везати за специфичне рецепторе (површинске протеине на које се везују) на циљне ћелије. Начин деловања простагландина можда мање зависи од њихове молекуларне структуре него од тих рецептора.

Постоје рецептори простагландина у свим ткивима тела. Иако ови рецептори имају заједничке структурне карактеристике, показују специфичност за примарне групе простагландина.

На пример, ПГЕ ₂ везује за рецепторе ДП, ЕП _1, ЕП ₂ , ЕП _{3, и} ЕП ₄ ; ПГИ _{2 се} веже за ИП пријемник; ПГФ _{2 ниво а} везује за рецептор ФП; ТКСА _{2 се} везује за ТП рецептор.

Простагландини и ови рецептори делују заједно са групом регулаторних молекула названих Г протеин, способним да шаљу сигнале преко ћелијских мембрана, што се назива трансдукција.

Кроз сложен молекулски механизам, Г протеини делују као прекидачи који се могу укључити или искључити.

Упала

Четири класична симптома упале су едем, црвенило, висока температура и бол. Упала је одговор имунолошког система на механичку трауму, хемијска средства, опекотине, инфекције и разне патологије. То је прилагођавање које обично омогућава ткивима да зарастају и обнављају физиолошку равнотежу.

Стална упала може бити укључена у развој оштећења ткива и органа, артритис, рак и аутоимуне, кардиоваскуларне и неуродегенеративне болести. Три простагландина, тачније ПГЕ ₂ , ПГИ ₂ и ПГД ₂ , играју фундаменталну улогу у развоју и трајању упале.

ПГЕ ₂ је најбројнији и функционално најразноврснији простагландин. Од великог је интереса јер је укључен у четири класична симптома упале.

Изазива едем, црвенило и повећану температуру повећавајући артеријску дилатацију и васкуларну пропустљивост. Производи бол јер делује директно на нервни систем.

ПГИ ₂ је моћан вазодилататор од великог значаја у регулацији срчане хомеостазе. То је најзаступљенији простагландин у синовијалној течности артритисних зглобова. ПГД ₂ је присутан и у нервном систему и у периферним ткивима. Оба простагландина изазивају акутни едем и бол.

Инхибитори

Ацетилсалицилна киселина (ААЦ), или аспирин, продата је 1899. године од стране немачке фармацеутске компаније Баиер. 1971. године утврђено је да аспирин делује инхибирајући синтезу простагландина.

ААЦ формира, ацетилацијом, ковалентну везу са активним местом ензима циклооксигеназе (ЦОКС-1, ЦОКС-2). Ова реакција је неповратна и ствара неактивни ААЦ-ЦОКС комплекс. У овом случају ћелије морају да производе нове ЦОКС молекуле да би наставиле производњу простагландина.

Инхибирање производње простагландина смањује упалу и бол који их проузрокују. Међутим, на то утичу и друге важне функције.

Простагландини модулирају регенерацију желудачне мукозе која штити желудац од његових киселина и ензима. Губитак интегритета ове слузнице може проузроковати појаву чира.

Поред ААЦ-а, многи други нестероидни анти-инфламаторни лекови (НСАИД) делују тако што инхибирају синтезу простагландина инактивирањем ЦОКС ензима.

Неколико НСАИЛ (неке од својих трговачких имена у загради) у општој употреби су: ацетаминофен или парацетамол (Тиленол ^® ), диклофенак (Волтарен ^® ), етолак (Лодине ^® ), ибупрофен (Мотрин ^® ), индометацин (Индоцин ^® ), кетопрофен ( Орудис ^® ), мелоксикам (Мовимек ^® ), напроксен (Напросин ^® ), пироксикам (Фелдене ^® ).

Сродне болести

Поремећаји производње и деловања простагландина укључују се у репродуктивне проблеме, упалне процесе, кардиоваскуларне болести и рак.

Простагландини су веома важни за: 1) контракцију глатких мишића и упалу, што утиче на менструални циклус и порођај; 2) имунолошки одговор који утиче на имплантацију јајника и одржавање трудноће; 3) васкуларни тонус који утиче на крвни притисак током трудноће.

Репродуктивни проблеми проузроковани неусклађивањем простагландина укључују дисменореју, ендометриозу, менорагију, неплодност, побачај и хипертензију у трудноћи.

Простагландини контролирају упалне процесе у тијелу и контракцију бронха. Када упала траје дуже од уобичајене, могу се развити реуматоидни артритис, увеитис (упала ока) и разне алергијске болести, укључујући астму.

Простагландини контролирају кардиоваскуларну хомеостазу и активност васкуларних ћелија. Када је активност простагландина оштећена, могу се појавити срчани напади, тромбоза, тромбофилија, абнормално крварење, атеросклероза и периферна васкуларна болест.

Простагландини имају имуносупресивно дејство и могу активирати канцерогене порезе, погодујући развоју рака. Прекомерна експресија ензима ЦОКС-2 може убрзати прогресију тумора.

Клиничка употреба

Простагландини су се појавили на клиничкој сцени 1990. године. Они су од суштинског значаја за лечење глаукома због њихове моћне способности спуштања интраокуларног притиска.

Простациклин (ПГФ ₂ ) је најснажнији инхибитор агрегације тромбоцита који постоји. Такође разграђује агрегацију тромбоцита који су већ присутни у циркулационом систему. Простациклин је користан у лечењу пацијената са плућном хипертензијом.

Синтетички ПГЕ ₁ и ПГЕ ₂ користе се за изазивање порођаја. ПГЕ _{1 се} такође користи да се артериосус дуцтуса отвори у конгениталној срчаној болести деце.

Лечење егзогеним простагландинима може помоћи у случајевима када је ендогена производња простагландина дефицитарна.

Примери простагландина

ПГЕ ₂ је простагландин присутан у већем броју ткива, па има врло различите функције. Укључује се у одговор на бол, вазодилатацију (штити од исхемије) и бронхоконстрикцију, заштиту желуца (модулира излучивање киселине и проток крви из стомака), производњу слузи и грознице.

У ендометријуму се концентрација ПГЕ ₂ повећава у лутеалној фази менструалног циклуса, достижући свој максимум током менструације, што указује да овај простагландин има важну улогу у плодности жене.

ПГД ₂ је присутан у централном нервном систему и периферним ткивима. Има хомеостатски и инфламаторни капацитет. Укључује се у контролу сна и перцепцију боли. Укључен је у Алзхеимерову болест и астму.

ПГФ _{2 α} присутан је у глатким мишићима бронха, крвних судова и материце. Укључује се у бронхоконстрикцију и васкуларни тонус. Може изазвати побачаје.

Тромбоксани ₂ и Б ₂ (ТКСА ₂ , ТКСБ ₂ ) су простагландини присутни у тромбоцитима. Простациклин (ПГФ ₂ ) је простагландин присутан у артеријском ендотелијуму.

ТкА ₂ и ТкБ ₂ су вазоконстриктори који промовишу агрегацију тромбоцита. ПГФ ₂ је супротно. Хомеостаза крвожилног система зависи од интеракције ових простагландина.

Референце

1. Цурри, СЛ 2005. Нестероидни противупални лекови: преглед. Часопис Америчког удружења за животиње, 41, 298–309.
2. Диаз-Гонзалез, Ф., Санцхез-Мадрид, Ф. 2015. НСАИД: Учење нових трикова из старих дрога. Еуропеан Јоурнал оф Иммунологи, 45, 679-686.
3. Голан, ДЕ, Армстронг, ЕЈ, Армстронг, АВ 2017. Принципи фармакологије: патофизиолошка основа лечења лековима. Волтерс Клувер, Пхиладелпхиа.
4. Греелеи, ВЈ 1987. Простагландини и кардиоваскуларни систем: преглед и ажурирање. Часопис за кардиоторакалну анестезију, 1, 331–349.
5. Маркс, Ф., Фурстенбергер, Г. 1999. Простагландини, леукотриене и други еикосаноиди - од биогенезе до клиничке примене. Вилеи-ВЦХ, Веинхеим.
6. Миллер, СБ 2006. Простагландини у здрављу и болести: преглед. Семинари из артритиса и реуматизма, 36, 37–49.
7. Паце-Асциак, Ц., Гранстром, Е. 1983. Простагландини и сродне супстанце. Елсевиер, Амстердам.
8. Рицциотти, Е., ФитзГералд, ГА 2011. Простагландини и упале. Артериосклероза, тромбоза и васкуларна биологија, ДОИ: 10.1161 / АТВБАХА.110.207449.
9. Силпа, СР 2014. Простагландини и његове врсте. ПхармаТутор, 2; 31–37.
10. Воет, Д., Воет, ЈГ, Пратт, ЦВ 2008. Основе биохемије - живот на молекуларном нивоу. Вилеи, Хобокен.