СУКЦИНАТНА ДЕХИДРОГЕНАЗА: СТРУКТУРА, ФУНКЦИЈА, РЕГУЛАЦИЈА, БОЛЕСТИ - БИОЛОГИЈА - 2025

С уцинато дехидрогеназа ( СДХ ), такође позната као комплекс ИИ транспортног ланца електрона, митохондријски је протеински комплекс с ензимском активношћу који делује и Кребсов циклус и ланац транспорта електрона (ћелијско дисање).

То је ензим који је присутан у свим аеробним ћелијама. Код еукариота је комплекс уско повезан са унутрашњом митохондријалном мембраном, док се код прокариота налази у плазма мембрани.

Општа шема комплекса митохондријалне сукцинат дехидрогеназе (Извор: Себе, засновано на векторизацији Фвасцонцеллос. / Јавно власништво, путем Викимедиа Цоммонс)

Комплекс сукцинат дехидрогеназе, откривен око 1910. године, а први пут га је пречиштио 1954. Сингер и Кеарнеи, детаљно је проучаван из више разлога:

- делује и у Кребсовом циклусу (циклусу лимунске киселине или у облику трикарбоксилне киселине) и у ланцу преноса електрона (катализује оксидацију сукцината до фумарата)

- његову активност регулишу различити активатори и инхибитори и

- је комплекс повезан са: гвожђе није везано за хем групу, лабилни сумпор и флавин аденин динуклеотиди (ФАД)

Кодиран је нуклеарним геномом и доказано је да мутације у четири гена који кодирају сваку његову подјединицу (А, Б, Ц и Д) резултирају различитим клиничким сликама, односно могу бити прилично негативне са становишта физичког интегритета људских бића.

Структура

Ензимски комплекс сукцинатне дехидрогеназе састоји се од четири подјединице (хетеротетрамер) кодираних нуклеарним геномом, што га чини јединим оксидативним фосфорилацијским комплексом у ланцу преноса електрона који нема подјединице кодиране геном митохондрија.

Даље, овај комплекс је једини који не пумпа протоне кроз унутрашњу митохондријску мембрану током свог каталитичког деловања.

Према студијама спроведеним на основу ензимских комплекса свињских ћелија срца, сукцинат дехидрогеназни комплекс се састоји од:

- хидрофилна „ глава “ која се протеже од унутрашње митохондријске мембране у митохондријски матрикс и

- хидрофобни " реп " који је уграђен у унутрашњу митохондријску мембрану и који има мали сегмент који пројицира у растворљиви интермембрански простор митохондрија

Структура комплекса сукцинатне дехидрогеназе (Извор: Зепхирис на енглеском језику Википедиа / ЦЦ БИ-СА (хттп://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би-са/3.0/) виа Викимедиа Цоммонс)

Структура хидрофилног дела

Хидрофилна глава је састављена од подјединица СдхА (70 кДа) и СдхБ (27 кДа) (Сдх1 и Сдх2 у квасцу), што обухвата каталитички центар комплекса.

Подјединице СдхА и СдхБ садрже редокс кофакторе који учествују у преносу електрона према убикинону (коензим К10, молекул који транспортује електроне између респираторних комплекса И, ИИ и ИИИ).

Подјединица СдхА има кофакторни ФАД (коензим који учествује у реакцијама редукције оксидације) ковалентно везан на њену структуру, тачно на месту везивања за сукцинат (главни супстрат ензима).

Подјединица СдхБ има 3 центра гвожђа и сумпора (Фе-С) који посредују у преносу електрона у убикинон. Један од центара, 2Фе-2С, је близу места ФАД-а подјединице СдхА, а остали (4Фе-4С и 3Фе-4С) суседни су првом.

Значајно је да структурална истраживања показују да СдхБ подјединица формира интерфејс између хидрофилног каталитичког домена и мембране „сидреног“ (хидрофобног) домена комплекса.

Структура хидрофобног дела

Мембрански домен комплекса, као што је наведено, састоји се од СдхЦ (15 кДа) и СдхД (12-13 кДа) подјединица (Сдх3 и Сдх4 у квасцу), који су интегрални мембрански протеини и сваки је формиран од 3 трансмембранских хелика. .

Овај домен садржи хеме б део везан на интерфејсу између СдхЦ и СдхД подјединица, где свака обезбеђује један од два хистидинска лиганда који их држе заједно.

У овом ензиму откривена су два места везивања за убикинон: једно са високим афинитетом и друго са ниским афинитетом.

Место високог афинитета, познато као Кп (п за проксимално), суочено је са митохондријалном матрицом и састоји се од специфичних аминокиселинских остатака смештених у подјединицама СдхБ, СдхЦ и СдхД.

Слабог афинитета сајт, се назива Кд (д за дисталне), је у делу унутрашњег митохондријалне мембране где се уметнут комплекс, ближе интермембранском простору, односно, даље од органела матрица.

У целини, укупни комплекс има молекулску масу близу 200 кДа и утврђено је да има однос 4,2-5,0 наномола флавина на сваки милиграм протеина и 2-4 г гвожђа за сваки мол флавина.

Функција

Ензим комплекс сукцинат дехидрогеназа испуњава важну функцију у митохондријама, пошто не само да учествује у Кребсовом циклусу (где учествује у разградњи ацетил-ЦоА), већ је и део респираторног ланца, неопходан за производњу енергије у облику АТП-а.

Другим речима, кључни је ензим за посредни метаболизам и производњу аеробне АТП.

- Одговорна је за оксидацију сукцината до фумарата у циклусу лимунске киселине

- Нахрањује комплекс ИИИ ланца преноса електрона електронима добијеним оксидацијом сукцината, што помаже смањењу кисеоника и формирању воде

- Транспорт електрона ствара електрохемијски градијент кроз унутрашњу митохондријску мембрану, што погодује синтези АТП

Алтернативно, електрони се могу користити за смањење молекула из базе убикинона, стварајући редукционе еквиваленте потребне за смањење ањона супероксида који потичу из истог респираторног ланца или из егзогених извора.

Суццинате Дехидрогенасе Цомплек (Извор: Јохнхфст / Публиц домаин, виа Викимедиа Цоммонс)

Како то функционише?

Подјединица комплекса (она која је ковалентно везана за коензим ФАД) веже се за супстрате, фумарат и сукцинат, као и за њихове физиолошке регулаторе, оксалоацетат (конкурентни инхибитор) и АТП.

АТП помиче везу између оксалоацетата и СДХ комплекса, а затим се електрони „прелазе“ из сукцината у СдхА подјединицу преносе у групе атома гвожђа и сумпора присутне у подјединици СдхБ. коенцим ФАД.

Из Б подјединице, ови електрони достижу хеме б локације СдхЦ и СдхД подјединице, одакле се преко места везања хинона „испоручују“ хинонским коензимима.

Ток електрона из сукцината кроз ове транспортере и до крајњег акцелера, а то је кисеоник, повезује се са синтезом 1,5 АТП молекула за сваки пар електрона путем фосфорилације повезане са респираторним ланцем.

Неисправности ензима

Извештава се да су мутације гена који кодира А подјединицу комплекса сукцинат дехидрогеназе изазвале енцефалопатије током дојења, док су мутације у генима који кодирају подјединице Б, Ц и Д повезане са стварањем тумора.

Регулација

Активност комплекса сукцинатне дехидрогеназе може се регулисати пост-транслацијским модификацијама као што су фосфорилација и ацетилација , мада се такође може догодити инхибиција активног места.

Ацетилација неких остатака лизина може смањити активност овог ензима и тај процес се изводи ензимом деацетилазом познатим као СИРТ3; фосфорилација има исти ефекат на ензим.

Поред ових модификација, СДХ комплекс је регулисан и интермедијарима Кребсовог циклуса, конкретно оксалоацетатом и сукцинатом . Оксалоацетат је моћан инхибитор, док сукцинат погодује дисоцијацији оксалоацетата, који делује као активатор.

Недостатак сукцинантне дехидрогеназе

Недостатак сукцинантне дехидрогеназе је абнормалност или поремећај респираторног ланца митохондрија. Овај недостатак је узрокован мутацијама у СДХА (или СДХАФ1), СДХБ, СДХЦ и СДХД генима.

Различита истраживања показала су хомозиготне и хетерозиготне мутације у овим генима, посебно СДХА. Мутације у тим генима узрокују супституцију аминокиселина у протеину (у било којој од подјединица СДХА, Б, Ц или Д) или на неки други начин кодирају ненормално кратке протеине.

Сходно томе, супституције аминокиселина и ненормално кратки кодирања протеина доводе до поремећаја или промене СДХ ензима, што изазива неуспех у оптималном капацитету митохондрија за производњу енергије. То научници називају поремећајем респираторног ланца митохондрија.

Овај поремећај се код људи може изразити фенотипично на више начина. Најпознатији су: недостатак или недостатак језичног развоја, спастичка квадриплегија, нехотичне контракције мишића (дистонија), мишићна слабост и кардиомиопатије, између осталих повезаних проблема.

Неки пацијенти са недостатком сукцинатне дехидрогеназе могу развити Леигхову болест или Кеарнс-саире синдром.

Како се открива мањак дехидроген сукцината?

Одређене студије сугеришу употребу квалитативних хистохемијских тестова и анализа, као и квантитативне, ензимске биохемијске анализе респираторног ланца. Други, са своје стране, предлажу потпуну амплификацију помоћу ланчане реакције полимеразе (ПЦР) ексона подјединица које се проучавају, а затим одговарајуће секвенцирање.

Циклус трикарбоксилне киселине (Кребсов циклус). Преузето и уређено из: Нараианесе, ВикиУсерПедиа, ИассинеМрабет, ТотоБаггинс (на шпански језик превео Алејандро Порто).

Сродне болести

Постоји велики број фенотипских израза изазваних поремећајима респираторног ланца митохондрија, услед недостатка сукцинат дехидрогеназе. Међутим, када је у питању синдром или болест, расправља се о следећем.

Леигх синдром

То је прогресивна неуролошка болест, повезана са мутацијама у нуклеарном геному (у овом случају сукцинат дехидрогеназа), које утичу на комплекс пируват-дехидрогеназе све до пута оксидативне фосфорилације.

Симптоми се појављују пре прве године живота појединца, али у атипичним случајевима први симптоми су примећени током адолесценције.

Међу најчешће уоченим симптомима су: хипотонија са губитком цефаличне контроле, нехотични покрети, понављајуће повраћање, респираторни проблеми, немогућност померања очне јабучице, пирамидални и екстрапирамидални знакови између осталих. Епилептични напади нису веома чести.

Могуће је да се болест може открити у пренаталној дијагнози. Не постоји познати лек или специфичан третман, али неки стручњаци предлажу лечење одређеним витаминима или кофакторима.

Гастроинтестинални стромални тумор (ГИСТ)

Често се назива ГИСТ, то је врста тумора гастроинтестиналног тракта, који се обично развија у областима попут стомака или танког црева. Сматра се да је узрок ових разлога одређена група високоспецијализованих ћелија која се зове ИЦЦ ћелије или интерстицијске ћелије Цајал.

Остала разматрања узрока ГИСТ-а су мутације у одређеним врстама гена, које према неким ауторима узрокују 90% тумора. Укључени гени су: КИТ, ПДГФРА, гени сукцинат дехидрогеназе (СДХ).

Недостатак сукцинантне дехидрогеназе (СДХ), јавља се углавном код младих жена, ствара туморе у стомаку и релативно често метастазира у лимфне чворове. Мали проценат се јавља код деце и у већини случајева настаје због недостатка изражености подјединице СДХБ.

Кеарнс-Саире синдром

Утврђено је да неки пацијенти са недостатком сукцинатне дехидрогеназе могу да манифестују Кеарнс-Саире синдром. Ова болест повезана је са поремећајима митохондрије, а карактерише је изостанак покрета очних јабучица.

Остале карактеристике ове болести су ретинитис пигментоса, глухоћа, кардиомиопатија и поремећаји централног нервног система. Ови симптоми се обично виде пре него што пацијент напуни 20 година. Пренатална дијагноза за ово стање није позната.

Такође није познат лек за ову болест. Лечење је палијативно, то јест, делује само на смањивању ефеката болести, а не на лечењу. С друге стране, иако зависи од броја захваћених органа и добијене лекарске помоћи, животни век је релативно нормалан.

Референце

1. Ацкрелл, БА, Кеарнеи, ЕБ, & Сингер, ТП (1978). Сисавска сукцинат дехидрогеназа. Ин Метходс ин енцимологи (Вол. 53, стр. 466-483). Академска штампа.
2. Бриере, ЈЈ, Фавиер, Ј., Гхоуззи, ВЕ, Дјоуади, Ф., Бенит, П., Гименез, АП, и Рустин, П. (2005). Недостатак сукцинантне дехидрогеназе у човеку. Науке о ћелијском и молекуларном животу ЦМЛС, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Цеццхини, Г., Сцхродер, И., Гунсалус, РП, и Макласхина, Е. (2002). Сукцинатна дехидрогеназа и фумарат редуктаза из Есцхерицхиа цоли. Биоцхимица ет Биопхисица Ацта (ББА) -Биоенергетика, 1553 (1-2), 140-157.
4. Хатефи, И., Давис, КА (1971). Сукцинантна дехидрогеназа. И. Прочишћавање, молекуларна својства и подструктура. Биоцхемистри, 10 (13), 2509-2516.
5. Хедерстедт, ЛАРС и Рутберг, ЛАРС (1981). Сукцинантна дехидрогеназа - упоредни преглед. Микробиолошки прегледи, 45 (4), 542.
6. Нелсон, ДЛ, Лехнингер, АЛ и Цок, ММ (2008). Лехнингерови принципи биохемије. Мацмиллан.
7. Руттер, Ј., Винге, ДР и Сцхиффман, ЈД (2010). Сукцинатна дехидрогеназа - састављање, регулација и улога у људским болестима. Митоцхондрион, 10 (4), 393-401.