Титин је термин који се користи да опише пар џиновских полипептидних ланаца који чине трећи најобилнији протеин у саркомерама широког спектра скелетних и срчаних мишића.
Титин је један од највећих познатих протеина по броју аминокиселинских остатака, а самим тим и по молекуларној тежини. Овај протеин је такође познат као конектин и присутан је и у кичмењака и бескраљежњака.
Структура Титине (Извор: Јавахар Сваминатхан и особље МСД-а у Европском институту за биоинформатику путем Викимедиа Цоммонса)
Први пут је описано овим именом (цоннецтин) 1977. године, а 1979. године дефинисано је као двострука трака у горњем делу гела за електрофорезу у полиакриламидним геловима у условима денатурирања (са натријум-додецил-сулфатом). 1989. године његова локација је утврђена имуноелектронском микроскопијом.
Заједно са још једним великим протеином, небулином, титин је једна од главних компоненти еластичне мреже цитоскелета мишићне ћелије која коегзистира са густим влакнима (миозином) и танким влакнима (актином) унутар сарцомера; толико да је познат као трећи систем влакна мишићних влакана.
Дебела и танка влакна одговорна су за стварање активне силе, док титинска влакна одређују вискоеластичност сарцомера.
Саркомера је јединица миофибрила која се понавља (мишићна влакна). Дужина је приближно 2 ум и ограничена је "плаковима" или линијама званим З линије, које сегментирају сваки миофибрил у пругасте фрагменте одређене величине.
Молекули титина скупљају се у изузетно дуге, флексибилне, танке и прошириве влакнасте нити. Титин је одговоран за еластичност скелетних мишића и верује се да функционише као молекуларни скелет који одређује правилно састављање сарцомера у миофибрилима.
Структура
Код кичмењака, титин има око 27.000 аминокиселинских остатака и молекулску масу од око 3 МДа (3.000 кДа). Састоји се од два полипептидна ланца позната као Т1 и Т2, који имају сличне хемијске композиције и слична антигена својства.
У мишићима бескраљежњака постоје "мини-титини" молекуларне тежине између 0,7 и 1,2МДа. Ова група протеина укључује протеин „твитцхин“ из Цаенорхабдитис елеганс и протеин „пројектин“ који се налази у роду Дросопхила.
Вертебрате титин је модуларни протеин састављен превасходно из домена имуноглобулина и фибронектина ИИИ (ФНИИИ-сличних) распоређених у тандему. Има еластичну регију богату остацима пролина, глутаминске киселине, валина и лизина познате као ПЕВК домен и још једног домена серин киназе на свом карбоксилном крају.
Свака од домена дугачка је око 100 аминокиселина и позната су као титин класе И (фибронектин сличан домен ИИИ) и титин класе ИИ (домен сличан имуноглобулину). Оба домена савијају се у „сендвич“ структуре дужине 4 нм састављене од антипаралелних β-листова.
Молекул срчане конекције садржи 132 мотива понављања домене имуноглобулина и 112 мотива фибронектина сличних домена ИИИ.
Ген за кодирање ових протеина (ТТН) је „шампион“ интрона с обзиром да их има готово 180.
Транскрипти подјединица су различито обрађени, нарочито кодирајућа подручја имуноглобулинских (Иг) и ПЕВК-налих домена, који дају изоформе са различитим својствима проширивања.
Карактеристике
Функција титина у саркомерима зависи од његове повезаности са различитим структурама: његов Ц-терминални крај је усидрен на М линију, док је Н-терминални крај сваког титина усидрен на линију З.
Протеини небулин и титин делују као "молекуларни владари" који регулишу дужину дебелих и танких нити, респективно. Титин се, као што је већ поменуто, протеже од З диска до М линије, у центру сарцомера, и регулише његову дужину, спречавајући прекомерно истезање мишићног влакна.
Показано је да савијање и одвијање титина потпомаже процес контракције мишића, односно ствара механички рад којим се постиже скраћење или продужење саркомера; док су дебела и танка влакна молекуларни мотори покрета.
Титин учествује у одржавању густих нити у центру сарцомера, а његова влакна су одговорна за стварање пасивне напетости током истезања сарцомера.
Остале функције
Поред свог учешћа у стварању вискоеластичне силе, титин има и друге функције, међу којима су:
-Учешће у механо-хемијским сигналним догађајима кроз повезаност са другим саркомерним и не-саркомерним протеинима
- Активирање контрактилног апарата које зависи од дужине
-Састављање сарцомера
-Подела у структури и функцији цитоскелета код кичмењака, између осталог.
Одређена истраживања показала су да у људским ћелијама и ембрионима Дросопхила титин има другу функцију као хромосомски протеин. Еластична својства пречишћеног протеина савршено одговарају еластичним својствима хромозома живих ћелија и хромозома састављених ин витро.
Учешће овог протеина у сабијању хромозома доказано је захваљујући експериментима мутагенезе гена који га кодира на месту на месту, што резултира и мишићним и хромозомским дефектима.
Ланге и др. 2005. показали су да домена титин киназе има везе са сложеним системом експресије мишићних гена, што је доказано мутацијом овог домена која изазива наследне мишићне болести.
Сродне патологије
Неке срчане болести повезане су са променама еластичности титина. Такве измјене у великој мјери утјечу на проширивост и пасивну дијастоличку крутост миокарда и, претпоставља се, на механосензибилност.
ТТН ген је идентификован као један од главних гена који учествују у људским болестима, па су својства и функције срчаног протеина детаљно проучаване последњих година.
Дилатирана кардиомиопатија и хипертрофична кардиомиопатија такође су производ мутације неколико гена, укључујући ТТН ген.
Референце
- Деспопоулос, А., Силбернагл, С. (2003). Атлас физиологије у боји (5. изд.). Нев Иорк: Тхиеме.
- Херман, Д., Лам, Л., Таилор, М., Ванг, Л., Теекакирикул, П., Цхристодоулоу, Д.,… Сеидман, ЦЕ (2012). Одузимање титина узрокује дилатативну кардиомиопатију. Тхе Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине, 366 (7), 619–628.
- Келлер, Т. (1995). Структура и функција титина и небулина. Тренутно мишљење из биологије, 7, 32–38.
- Ланге, С., Ланге, С., Ксианг, Ф., Иаковенко, А., Вихола, А., Хацкман, П.,… Гаутел, М. (2005). Киназа домена титина контролира експресију гена мишића и промет протеина. Наука, 1599-1603.
- Линке, ВА, & Хамдани, Н. (2014). Гигантски посао: Својства и функције Титина кроз густу и танку. Цирцулатион Ресеарцх, 114, 1052-1068.
- Мацхадо, Ц., и Андрев, ДЈ (2000). Д-ТИТИН: џиновски протеин са двоструким улогама у хромосомима и мишићима. Часопис за ћелијску биологију, 151 (3), 639–651.
- Маруиама, К. (1997). Огроман еластични протеин мишића. Часопис ФАСЕБ, 11, 341–345.
- Нелсон, ДЛ и Цок, ММ (2009). Лехнингерови принципи биохемије. Омега издања (5. изд.).
- Ривас-Пардо, Ј., Ецкелс, Е., Попа, И., Косури, П., Линке, В., и Фернандез, Ј. (2016). Рад изведен од стране протеина Титин савијање помаже контракцији мишића. Целл Репортс, 14, 1339-1347.
- Триницк, Ј. (1994). Титин и небулин: владара протеина у мишићима? Трендови у биохемијским наукама, 19, 405–410.
- Тскховребова, Л., и Триницк, Ј. (2003). Титин: Својства и породични односи. Натуре Ревиевс, 4, 679-6889.
- Ванг, К., Рамирез-Митцхелл, Р., и Палтер, Д. (1984). Титин је изузетно дугачак, флексибилан и витак миофибриларни протеин. Проц. Натл. Ацад. Сци., 81, 3685-3689.