РЕНИН: СТРУКТУРА, ПРОИЗВОДЊА, ИЗЛУЧИВАЊЕ, ФУНКЦИЈЕ - БИОЛОГИЈА - 2025

Ренин , такође познат као ангиотенсиногенаса, представља аспартил протеаза која има важне импликације у електролита хомеостазе и контроли крвног притиска код сисара.

Овај протеин се излучује из бубрега у крвоток и одговоран је за пораст крвног притиска код експерименталних животиња када се убризгавају екстракти бубрега.

Репрезентативна шема Ренин-Ангиотенсин система у људском телу (Извор: Микаел Хаггстром путем Викимедиа Цоммонс)

Како је то супстанца коју производи ткиво и излучује у циркулацију са циљем далеко од места производње, ренин се сматра хормоном.

Хормони могу бити протеини или полипептиди, стероидног порекла или изведени из аминокиселине тирозин. Ренин је протеин протеина у природи и његово каталитичко деловање укључује ензимско цепање других протеина (то је протеаза).

Овај хормон је откривен у касним 1890-има, међутим, тек након деведесетих његова физиолошка порекла и молекуларна структура нису тачно утврђени.

Структура

Хумани ренин је гликопротеин са ензимском активношћу и молекулском масом од нешто више од 37 кДа. Молекул је састављен од два домена одвојена дубоким расцепом унутар којег се налази његово активно место.

Оба домена ренина су слична у низу и састављена су углавном од β пресавијених листова.

Различите анализе секвенце овог протеина откривају да он садржи више од 30 основних аминокиселинских остатака, укључујући разне аргинине, лизине и хистидине.

Надаље, познато је да се у цијелој структури налазе хидрофобни центри и велике хидрофилне површине који пружају стабилност протеина у различитим контекстима.

Активно место ензима налази се у расцепу формираном од два домена, а есенцијалне аминокиселине за катализу су два остатка аспартанске киселине на позицијама 38 и 226, због чега је ово "аспартил" протеаза.

Производња

Ренин се производи у јукстагломеруларном апарату бубрега, специјализованој структури која се налази на месту контакта између дисталног саплетеног тубула и његовог гломерулуса порекла.

Овај апарат се састоји од три компоненте: ћелије грануле, екстрагломеруларне мезангијалне ћелије и макуле денса.

Густа макула

Мацула денса састоји се од низа уско повезаних кубних епителијских ћелија које постављају цев на месту контакта са гломерулусом и сматра се почетком дисталног савијеног тубула.

Месангиалне ћелије

Пронађене су екстрагомеруларне мезангијалне ћелије које формирају троугласту област између аферентне артериоле, еферентне артериоле и макуле денсе, оне се сматрају продужетком гломеруларних ћелија месангија. Они се такође називају агрануларне ћелије.

Грануларне ћелије

Станице гранула се називају јукстагломеруларне ћелије и налазе се у зидовима аферентних и еферентних артериола и у подручју екстрагломеруларних ћелија месангија.

Ове ћелије гранула називају се присуством секреторних гранула у њиховој цитоплазми. Грануле које садрже ренин, као и прекурсор ренина, про-ренин, који се формира из пре-про-ренина.

Пре-про-ренин је прехормон који у људима има 406 аминокиселина. Овај прехормон се подвргава посттрансулацијском протеолитичком цепању, чиме се губи низ од 23 остатка на његовом амино-терминалном крају.

Цепање пре-ренина претвара га у про-ренин, дугачак 383 аминокиселине. Накнадно цепање следеће секвенце на Н-крају про-ренина је оно што усмерава стварање ренина, активне 340 аминокиселинске протеазе.

И про-ренин и ренин могу се излучити у циркулацију, али врло мало про-ренина се претвара у активни ренин у овом везивном ткиву. Ензими одговорни за конверзију про-ренина у ренин познати су под називом каликреини и катепсини.

Једном када се ренин излучи у циркулацију, његов полуживот је не више од 80 минута, а излучивање је високо регулисано.

Поред бубрега, ренин могу да производе и друга ткива или органи попут тестиса, јајника, артериолних зидова, коре коре надбубрежне кости, хипофизе, мозга, амнионске течности и других.

Иако је применљиво на многим животињама, студије које укључују уклањање бубрега показују да циркулирајућа активност ренина драматично опада до нивоа врло близу нуле.

Секреција

Излучивање Ренина повећава се низом подражаја који се појављују када се смањује волумен ванћелијске течности, када артеријски притисак опада или када се повећа симпатичка активност бубрежних нерава.

Описано је неколико фактора који се односе на регулацију излучивања ренина:

- Бубрежни перфузијски притисак који откривају барорецептори (рецептори растезања) аферентне артериоле

- Промене у волумену и саставу течности која досеже макулу денсу

- Активност бубрежних симпатичких нерава

- Простагландини

- Атријски натриуретски пептид.

Барорецепторни механизам аферентне артериоле узрокује смањење излучивања ренина када долази до повећања притиска аферентне артериоле на нивоу јукстагломеруларног апарата. Излучивање се повећава када активност барорецептора опада како притисак пада.

Други сензор повезан са регулацијом излучивања ренина налази се у макули денсе. Што је већа абсорпција На + и Цл- и концентрација ових електролита у течности која досеже макулу денсу, то је мања секреција ренина и обрнуто.

Појачана активност бубрежних симпатичких нерава, као и циркулација катехоламина кроз норепинефрин који се ослобађа на симпатичким завршецима у јукстагломеруларним ћелијама, повећава лучење ренина.

Простагландини, тачније простациклини, стимулишу лучење ренина директним утицајем на ћелије грануле јуктагломеруларног апарата.

Ангиотензин ИИ, негативним повратним ефектом, инхибира лучење ренина директним утицајем на ћелије гранула. Други хормон, попут вазопресина, инхибира лучење ренина.

Атријални натриуретички пептид (АНП), који се производи у срчаном атријском мишићу, инхибира излучивање ренина.

Комбиновани ефекат свих стимулативних и инхибицијских фактора је оно што одређује брзину излучивања ренина. Ренин се излучује у бубрежну крв, а затим оставља бубреге да циркулишу у телу. Међутим, мала количина ренина остаје у бубрежним течностима.

Карактеристике

Ренин је ензим који сам по себи нема вазоактивне функције. Једина позната функција ренина је резање ангиотензиногена на амино терминусу, стварајући децапептид зван Ангиотензин И.

Ангиотенсиноген је гликопротеин из групе α2 глобулина синтетизованих у јетри и присутан у циркулирајућој крви.

Будући да ангиотензин И има веома слабу активност вазопресорских процеса и мора га прерадити "низводно" другом протеазом, ренин учествује у почетним корацима регулације крвног притиска, у систему познатом као ренин-ангиотензин.

Ангиотензин ИИ има веома кратак полуживот (између 1 и 2 минута). Брзо се метаболизује од стране различитих пептидаза које га фрагментирају, а неки од тих фрагмената, као што је Ангиотензин ИИИ, задржавају неку вазопресорску активност.

Опште функције система ренин -ангиотензин су вишеструке и могу се сумирати на следећи начин:

- Артериоларно сужење и пораст систолног и дијастоличког притиска. Ангиотензин ИИ је четири до осам пута јачи од норепинефрина за ову функцију.

- Повећана секреција алдостерона услед директног дејства Ангиотензина ИИ на корте надбубрежне жлијезде. Систем ренин-ангиотензин је главни регулатор секреције алдостерона.

- Олакшава лучење норепинефрина директним утицајем на пост-ганглионске симпатичке неуроне.

- Утјече на контракцију мезангијалних ћелија, што смањује брзину гломеруларне филтрације и, директним утицајем на бубрежне тубуле, повећава реапсорпцију натријума.

- На нивоу мозга, овај систем смањује осетљивост на барорецептор рефлекс, који појачава вазопресорски ефекат ангиотензина ИИ.

- Ангиотензин ИИ подстиче унос воде промовишући механизме жеђи. Повећава излучивање вазопресина и хормона АЦТХ.

Сродне патологије

Систем ренин-ангиотензин стога има важну улогу у хипертензивним патологијама, посебно онима бубрежног порекла.

Овако сужење једне од бубрежних артерија ствара дуготрајну хипертензију која се може преокренути ако се уклони исхемични (неисправни) бубрег или се временом ослободи стезање бубрежних артерија.

Повећање производње ренина је углавном повезано са једностраним сужењем бубрежне артерије који повезује један од бубрега, што резултира хипертензијом. Ово клиничко стање може бити последица урођених оштећења или других поремећаја бубрежне циркулације.

Фармаколошке манипулације овим системом, поред употребе блокатора рецептора ангиотензина ИИ, су основна средства за лечење артеријске хипертензије.

Високи крвни притисак је тиха и прогресивна болест која погађа велики део светске популације, посебно одрасле старије од 50 година.

Референце

1. Акахане, К., Умеиама, Х., Накагава, С., Моригуцхи, И., Хиросе, С., Иизука, К., и Мураками, Ј. (1985). Тродимензионална структура људског Ренина. Хипертензија, 7 (1), 3–12.
2. Давис, Ј. и Фрееман, Р. (1976). Механизми за регулисање ослобађања Ренина. Физиолошки прегледи, 56 (1), 1–56.
3. Гуитон, А., & Халл, Ј. (2006). Уџбеник медицинске физиологије (11. изд.). Елсевиер Инц.
4. Хацкентхал, Е., Паул, М., Гантен, Д. и Таугнер, Р. (1990). Морфологија, физиологија и молекуларна биологија излучивања Ренина. Физиолошки прегледи, 70 (4), 1067-1116.
5. Моррис, Б. (1992). Молекуларна биологија ренина. И: Структура гена и протеина, синтеза и обрада. Часопис за хипертензију, 10, 209–214.
6. Мурраи, Р., Бендер, Д., Ботхам, К., Кеннелли, П., Родвелл, В., & Веил, П. (2009). Харпер'с Иллустратед Биоцхемистри (28. изд.). МцГрав-Хилл Медицал.
7. Вест, Ј. (1998). Физиолошке основе медицинске праксе (12. изд.). Мекицо ДФ: Уредништво Медица Панамерицана.