АМИНОГЛИКОЗИДИ: КЛАСИФИКАЦИЈА, ЕФЕКТИ, ИНДИКАЦИЈЕ, КОНТРАИНДИКАЦИЈЕ - ЛЕК - 2025

У аминогликозиди су група антибиотика деле исте хемијске и фармаколошке карактеристике. Имају бактерицидни ефекат против аеробних Грам негативних бактерија (бактерија које обојају бледо розе, а не тамно плаве или љубичасте боје по Грамовој мрљи).

Први откривени аминогликозид био је стрептомицин 1943. Касније су се тобрамицин и гентамицин појавили као ефикасни анти-грам негативни антибиотици. У 1970-им (1970) развијени су семисинтетски аминогликозиди попут амикацина, нетилмицина и дибекацина.

Хемијска структура антибиотика Стрептомицин (Извор: Едгар181 на енглеској Википедиа путем Викимедиа Цоммонс)

Већина чланова ове породице у својој структури има аминоциклитол (циклички алкохол са амино групом Р-НХ2) повезан гликозидном везом на један или више амино шећера, тако да су у ствари аминогликозиди-аминоциклитол.

Ови антибиотици се не апсорбују орално, па се дају парентерално (интравенозно, интрамускуларно или субкутано) или се користе локално. Елиминишу се гломеруларном филтрацијом, а да се претходно не метаболишу.

Сви чланови ове породице показују одређени степен нефротоксичности (бубрежни токсини) и / или ототоксичности (токсични и за ухо и за вестибуларни систем, могу изазвати поремећаје слуха и равнотеже).

Обично се користе у комбинацији са неким бета-лактамом (друга породица антибиотика) и њихова употреба је обично ограничена на тешке инфекције.

Ови антибиотици су контраиндицирани код пацијената који су развили алергијске реакције на ове лекове. Иако прелазе у мајчино млеко, пошто се не апсорбују цревним (оралним) путем, сматрају се погодним за давање мајци, ако је потребно, током лактације.

Његова употреба током трудноће дозвољена је само у случајевима када клиничке користи превазилазе ризике (категорија ризика Д).

Механизам дејства

Сви аминогликозиди инхибирају синтезу протеина у осетљивим бактеријама. Они се придржавају 30С јединице бактеријских рибосома и инхибирају његову функцију. За разлику од већине антимикробних лекова који инхибирају синтезу протеина који су бактериостатски, ови су бактерицидни.

"Бактериостатик" потиче од префикса "бактер" што значи бактерија и "стасис", што грчки завршетак значи статички, без промене. У медицини се користе бактериостатски агенси за смањење метаболизма бактерија и смањење њиховог раста и размножавања.

Ако се бактериостатски агенс елиминише растварањем, претходно инхибиране бактерије ће се наставити развијати. Бактерицидно средство је оно које је способно да убије бактерије. Аминогликозиди су бактерицидни.

Бактерицидни ефекат аминогликозида зависи од концентрације. Аминогликозиди продиру у периплазматски простор аеробних Грам негативних бактерија кроз водене канале зване аквапорини.

Транспорт кроз цитоплазматску мембрану зависи од преноса електрона и може бити инхибиран или блокиран анаеробиозом (одсуство кисеоника), калцијумом, магнезијумом, киселим пХ или хиперосмоларношћу.

Једном унутар ћелије, аминогликозиди се вежу за полисоме (више рибосома који преводе исту мРНК) на 30С подјединици. Они ометају синтезу протеина стварајући неуспех у читању и рани прекид процеса транслације мРНА.

Ово ствара неисправне протеине који, када се убаце у ћелијску мембрану, мењају његову пропустљивост, што ће касније олакшати накнадни унос ових антибиотика. Касније се примећује пропуштање јона, праћено већим молекулама све док, пре смрти бактерије, протеини не буду изгубљени.

Класификација

Аминогликозиди су класификовани у две велике групе према томе да ли имају аминоциклитол са или без аминогликозидне компоненте: аминогликозиди са аминоциклитолом и аминоциклитол без аминогликозида.

У првој групи, а то су оне које садрже аминоциклитол са аминогликозидном компонентом, постоје две подгрупе. Ове подгрупе су формиране од различитих састојака аминоциклитол: стрептидина и деоксистрептамина.

Хемијска структура аминогликозида Амикацин (Извор: Брентон виа Викимедиа Цоммонс)

Дакле, постоји подгрупа са аминоциклитол стрептидином и друга са аминоциклитол деоксистрептамином. Најважнији аминогликозиди у свакој групи су приказани доле.

Аминогликозид са аминоциклитолом

Аминоциклитол Стрептидин: Стрептомицин

Аминоциклитол деоксистрептамин: унутар ове групе су породице Канамицин, Гентамицин и друге породице.

Породица Канамицин:

- Канамицин

- Амикацин

- Тобрамицин

- Дибекацин

Породица Гентамицина:

- Гентамицин

- Сисомицин

- Нетилмицин

- Исепамицин

Остало:

- Неомицин

- Паромомицин

Аминоциклитол без аминогликозида: Спектиномицин

Хемијска структура аминогликозида Неомицина (Извор: Аиацоп виа Викимедиа Цоммонс)

Нежељени ефекти

Сви аминогликозиди су потенцијално токсични за бубрежни систем, слушни систем и вестибуларни систем. Ови токсични ефекти могу бити реверзибилни или неповратни. Ове штетне секундарне последице отежавају примену и употребу ових антибиотика.

Када је потребно давати аминогликозид дужих периода и у великим дозама, потребно је надгледати слушну, вестибуларну и бубрежну функцију, јер су у почетним фазама та оштећења реверзибилна.

- Ототоксичност

Када се дају аминогликозиди, може доћи до дисфункције и слушног и вестибуларног система. Ови лекови се накупљају и концентришу у перимимфи и ендолимфи унутрашњег уха, посебно када се користе велике дозе.

Дифузија ових ушних течности назад у плазму је врло спора, а полуживот аминогликозида у уху је 5 до 6 пута дужи него у крвној плазми. Ототоксичност је чешћа код оних пацијената који имају трајно високе концентрације у плазми.

У малим дозама примећује се оштећење сензорних ћелија вестибуларног органа и кохлеје које утичу на крајеве (стереоцилије) ћелија длаке. Код већих доза, примећује се базално оштећење у овим ћелијама, све до генерисања уништавања сензорних ћелија.

Када су сензорне ћелије уништене, ефекат је неповратан и услед тога настају трајни губици слуха. Како се кохлеарне сензорне ћелије с годинама губе, старији пацијенти су подложнији ототоксичности употребом ових антибиотика.

Лијекови као што су фуросемид или етакриинска киселина појачавају ототоксични ефекат аминогликозида. Оба лека су петљасти диуретици (повећавају излаз урина) који се користе за лечење високог крвног притиска и едема.

Упркос чињеници да сви аминогликозиди могу да утичу и на кохлеарну и вестибуларну функцију, постоји очигледна преференцијална токсичност.

Дакле, стрептомицин и гентамицин преферирано утичу на вестибуларни систем, док амикацин, канамицин и неомицин примарно утичу на слушну функцију, а тобрамицин на обе функције делује подједнако.

Симптоми кохлеарне ототоксичности

Као први симптом ототоксичности обично се јавља високофреквентни тинитус (шиштање или зујање који није повезан са звуком који долази споља). Ако се лечење не обустави, за неколико дана штета ће бити трајна.

Тинитус може трајати и до две недеље, а пошто се прво губи перцепција високофреквентних звукова, пацијент у почетку није свестан свог губитка слуха. Ако се лечење настави под овим условима, губитак слуха напредује до развоја говорних проблема.

Симптоми вестибуларне ототоксичности

У почетку се јавља главобоља умереног интензитета. Тада се појављују повраћање, мучнина и проблеми са постуралном равнотежом који могу трајати једну до две недеље. Најистакнутији симптоми су вртоглавица у усправном положају, са потешкоћама седења или стајања без визуелних знакова.

Акутни симптоми нагло нестају и замјењују се манифестацијама хроничног лавиринитиса у периоду од приближно два мјесеца. Постепено долази до надокнаде и тада се при затварању очију појаве само симптоми. Опоравак од ове фазе захтева 12 до 18 месеци.

Већина ових пацијената остаје са одређеним степеном трајних резидуалних оштећења. Како не постоји специфичан третман вестибуларног оштећења, суспензија аминогликозида при првим клиничким манифестацијама је једина ефикасна мера за избегавање трајних повреда.

- Нефротоксичност

Отприлике 8 до 25% пацијената који се неколико дана лече аминогликозидом развију неко реверзибилно оштећење бубрега. Ова токсичност је резултат накупљања, концентрације и задржавања аминогликозида у ћелијама проксималног тубула бубрега.

Сходно томе, структура и функција проксималног тубула су измењена. Умерена протеинурија и хијалински испади у почетку се појављују у урину. Након неколико дана, смањење волумена гломеруларне филтрације појављује се са лаганим порастом вредности креатинина у плазми.

Бубрежне промјене су често реверзибилне, јер проксимални тубул има способност регенерације. Бубрежна токсичност зависи од укупне испоручене количине и зависи од кориштеног аминогликозида.

Неомицин је један од аминогликозида који показује већу бубрежну токсичност, јер је концентрисан у бубрежном кортексу у много већим количинама од осталих аминогликозида.

- Неуротоксичност и други токсични ефекти

Описани су и други мање учестали токсични ефекти, међу њима је неуромускуларна блокада која може узроковати респираторне проблеме и / или парализу неких мишића. Промене у функцији оптичког нерва са појавом скетома, које су привремена подручја слепила и периферни неуритис.

Отпорност на аминогликозиде

Отпорност микроорганизама на аминогликозиде може бити услед било ког од следећих узрока: 1) мембране бактерија су непропусне за ове антибиотике 2) рибосоми тих бактерија имају низак афинитет према антибиотику 3) бактерије синтетишу ензиме који они инактивирају аминогликозид.

Прва два узрока објашњавају природну отпорност на аминогликозиде. С друге стране, инактивација ензима објашњава стечену отпорност која је клинички описана употребом аминогликозида.

Гени за синтезу ових ензима преносе се путем плазмида. Плазмиди су кружне структуре екстрахромосомске ДНК. Ови плазмиди су широко распрострањени у природи, али посебно у бактеријама широм болничког окружења.

Плазмиди кодирају многе ензиме који инактивирају аминогликозиде. Пошто су ензими који инактивирају сваки аминогликозид различити, резистенција за један не мора нужно да резултира резистенцијом за другог.

Међутим, иако то важи за стрептомицин и гентамицин, у случају резистенције на гентамицин (пошто је ензим који га узрокује је бифункционалан), отпорност на тобрамицин, амикацин, канамицин и нетилмицин ће се истовремено појавити.

Индикације

Иако су развијени мање токсични антибиотици, употреба аминогликозида и даље представља важно средство у борби против тешких инфекција проузрокованих ентерококом или стрептококом.

Гентамицин, амикацин, тобрамицин и нетилмицин имају широк спектар против грам-негативних аеробних бактерија. Канамицин и стрептомицин имају ужи спектар и не треба их користити за Псеудомонас аеругиноса или Серратиа спп.

Гентамицин се користи заједно са пеницилином или ванкомицином за стрептококе и ентерококе. Тобрамицин се користи за Псеудомонас аеругиноса и неке врсте Протеуса. За носокомијалне инфекције (болничке инфекције) користе се амикацин и нетилмицин.

Иако претходно представља најчешће индикације за аминогликозиде, рационална употреба ових антибиотика треба да се заснива на култури и антибиограму узрочника.

Контраиндикације

Аминогликозиди су контраиндицирани код пацијената са алергијским реакцијама на ове антибиотике. Не треба их користити у случају болести које су резистентне на микробе. Не треба их користити током трудноће ако постоје мање токсичне алтернативе.

Постоје релативне контраиндикације код пацијената са бубрежном болешћу и / или слушним проблемима.

Референце

1. Боуссекеи, Н., и Алфандари, С. (2007). Аминогликозиди. ЕМЦ-Медицински уговор, 11 (1), 1-4.
2. Током-Мангони, Е., Грамматикос, А., Утили, Р. и Фалагас, МЕ (2009). Да ли су нам још потребни аминогликозиди? Међународни часопис за антимикробна средства, 33 (3), 201-205.
3. Гоодман анд Гилман, А. (2001). Фармаколошка основа терапије. Десето издање. МцГрав-Хилл
4. Котра, ЛП, Хаддад, Ј. и Мобасхери, С. (2000). Аминогликозиди: перспективе механизама деловања и отпорности и стратегије супротстављања отпорности. Антимикробна средства и хемотерапија, 44 (12), 3249-3256.
5. Меиерс, ФХ, Јаветз, Е., Голдфиен, А., & Сцхауберт, ЛВ (1978). Преглед медицинске фармакологије. Ланге Медицал Публицатионс.
6. Паломино, Ј. и Пацхон, Ј. (2003) Аминогликозиди, заразне болести и клиничка микробиологија 21 (2), 105-115.
7. Родригуез-Јулбе, МЦ, Рамирез-Ронда, ЦХ, Арроио, Е., Малдонадо, Г., Сааведра, С., Мелендез, Б.,… & Фигуероа, Ј. (2004). Антибиотици код старијих одраслих особа. Часопис за здравствене науке у Порторику, 23 (1).