КАНАВАНСКА БОЛЕСТ: СИМПТОМИ, УЗРОЦИ, ЛЕЧЕЊА - НЕУРОПСИХОЛОГИЈА - 2024

Канаванова болест је ретка генетски поремећај који настаје због нервне ћелије у мозгу су оштећени и не могу да комуницирају једни са другима . Ова болест је присутна у било којем друштву и етничкој групи, мада је много чешћа код јеврејског становништва Ашкеназа и њихових потомака, где оболи 1 од 6.400-13.000 људи. Преваленција у свету је непозната.

Ова болест спада у групу леукодистрофија. Ова категорија обухвата све генетске поремећаје у којима је оштећена мијелинска овојница која окружује аксоне неурона и, према томе, постоји лоша комуникација између неурона.

Најчешћи и, истовремено, најозбиљнији облик ове болести је неонатални или инфантилни. Овај облик канадске болести погађа новорођену децу или у њиховим првим годинама живота.

Деца која пате од ове болести не представљају проблеме током првих месеци живота, али почињу цветати између 3 и 5 месеци. Главни симптоми настају због дефицита у развоју, где деца имају моторичке проблеме који им спречавају да се окрећу, окрећу главу или седе без икакве подршке.

Други уобичајени симптоми су слабост мишића (хипотонија), ненормални развој главе (макроцефалија) и раздражљивост. У мањој мери могу такође имати проблема са једењем, епилептичким нападима и проблемима са спавањем.

Други мање уобичајен облик је канаванска болест која почиње у средњем детињству или адолесценцији. Деца и адолесценти са овом болешћу имају проблема са језичким развојем и моторичким вештинама, али су ови проблеми често толико благи да се не идентификују као симптоми канаванске болести.

Очекивано трајање живота људи са канаванском болешћу је врло хетерогено, знатно се разликује у зависности од времена почетка болести.

Деца која пате од неонаталног или инфантилног облика обично живе само неколико година, мада нека достигну адолесценцију и врло мало до одрасле доби. Док они који пате од малолетног облика имају нормалан животни век.

Симптоми

Постоје два добро различита облика канаванске болести: неонатални или инфантилни напад и напад у средњем детињству или адолесценцији.

Неонатални или новорођенчад

Симптоми неонаталне или канадске болести у детињству су врло тешки, обично се не примећују у доби од 3-50 месеци и укључују макроцефалију, губитак моторичке контроле главе и дефицит у развоју. Дефицит развоја постаје све очитији како дете одраста.

Најтежи симптоми су они који се односе на моторичке проблеме јер деца нису у стању да седе или стоје без подршке, ходају или говоре. Када остаре, хипотонија може довести до спастичности.

Иако имају све ове моторичке проблеме, могу научити да друштвено комуницирају, да се смешкају, да указују на предмете …

Нека деца такође пате од оптичке атрофије, што изазива проблеме са видом, мада још увек могу да визуелно идентификују предмете.

Како симптоми расту, они се погоршавају, узрокујући проблеме са спавањем, нападаје и проблеме са храњењем. Дете постаје потпуно зависно, потребна му је помоћ да би обавила било који задатак.

Очекивано трајање живота ове деце је прилично кратко, већина их умире у року од неколико година, мада нека живе до адолесценције или одрасле доби.

Средње детињство или адолесценција

Канаванска болест са почетком у средњем детињству или адолесценцији блажа је од претходне. Симптоми укључују одређене потешкоће у вербалном и моторичком развоју.

Иако су обично толико благе да се не препознају као симптоми канаванске болести, ова болест се обично дијагностикује након обављања анализе мокраће, пошто је један од маркера висока концентрација Н-ацетил аспартанске киселине (НАА , за акроним на енглеском) у урину.

Узроци

Ова болест је изазвана мутацијом у гену званом АСПА. Овај ген је тај који контролише ензим аспартоацилазе, који је одговоран за разградњу молекула НАА.

Мутација АСПА гена узрокује да аспартоацилазе смањи њихову ефикасност, тако да неће разградити довољно молекула НАА и доћи ће до велике концентрације ове супстанце. Што се раније догоди ова мутација, то су и гори ефекти.

Иако функционисање молекула НАА није добро схваћено, чини се да они учествују у транспорту молекула воде кроз неуроне и, вишак ове супстанце, спречава формирање новог мијелина и уништава постојећи. То узрокује да везе између неурона не раде правилно и мозак се не може нормално развијати.

Даље, ова болест се може наследити на аутосомно рецесивни начин. Дакле, ако је сваки члан пара носитељ патогене варијанте гена АСПА и они одлуче да роде дете, вероватно ће:

• Дете има болест у 25% случајева.
• Дете је носилац у 50% случајева, али нема проблема.
• Дете није ни 25% носилац.

Веома је важно да појединци који припадају ризичном становништву, у овом случају потомци Ашкенази Јевреја, прођу генетску анализу како би проверили да ли носе ген АСПА пре него што имају дете.

Лечење

Лечење зависи од облика болести и симптома које представља сваки појединац.

Лечење неонаталне или новорођенчади канадске болести

Тренутно не постоји лек за канаванску болест, па се расположиве терапије усредсређују на побољшање квалитета живота пацијента пружањем подршке, негом и хидрирањем, те спречавањем и лечењем инфекција.

Препоручује се деци да се подвргавају физиотерапеутском третману ради побољшања држања и моторичких способности, да би избегли и лечили контрактуре и проблеме са мишићима, као што су чир на притиску. Такође могу учествовати у терапијским и едукативним програмима да побољшају своје комуникацијске вештине.

Лечење лековима укључује антиепилептичке лекове (АЕД) ако дете има нападаје, ацетазоламид ( ^{робна марка} Диамок ^® ) за смањење интракранијалног притиска и ињекције ботулинског токсина (Боток ^® ) за лечење спастичности ако постоји.

Потребно је спровести праћење сваких 6 месеци да бисте проверили у каквом је стању дете и како се оно развија.

Лечење канаванске болести средњег детињства или адолесценције

Људи који пате од овог облика болести имају много блаже симптоме, па им је обично потребна само терапија да би побољшали језик или посебне образовне програме. Не требају им лекови.

Препоручује се годишње праћење стања детета.

Нове терапије лечења

Ефикасност других терапија се тренутно проучава на људима и на животињама.

Студије на људима

- Невирусни вектор

Истражива се ефикасност генетске трансплантације за мозак деце са канаванском болешћу, користећи невирусни вектор.

Први резултати показују да деца ову врсту трансплантације добро подносе и узрокују неке биохемијске, радиолошке и метаболичке промене, али није корисно излечити болест, па се тестови још увек спроводе (Леоне ет ал. 2000, Јансон ет до 2002).

- Вектор ВААВ2

МцПхее и др. (2006) спроводе студију у којој се здрави АСПА ген трансплантира на различита места у телу деце, користећи ААВ2 као вектор. У једном од тестова у којем је учествовало 10 деце волонтера. Код 3 од њих трансплантација је деловала и неутрализовала антитела, али ниједно се од деце није побољшало.

- Литијум-цитрат

Литијум-цитрат може смањити ниво концентрације НАА у мозгу, због чега су Ассади ет ал. (2010) су одлучили да спроведу експеримент у коме су 60 дана давали литијум-цитрат на 6 особа са канаванском болешћу.

Нивои концентрације НАА нађени су у базалним ганглијима и у белој материји предњег режња, иако нису пронађена клиничка побољшања.

- Глицерол триацетат

Недостатак ензима аспартоацилазе резултира ниским нивоом ацетата у мозгу, па су Махаварао и његов тим (2009) одлучили да дају глицерол триацетат двама пацијентима с Цанавал болешћу како би подигли ниво ацетата и видели да ли се повећао такође ниво аспартоацилазе.

Једињење је добро толерисано од стране пацијената, иако нису пронађена клиничка побољшања. Тренутно спроводе испитивања која дају већу количину глицерол триацетата.

Студије на животињама

Један од начина да се направе животињски модели који представљају болест је стварање одметнутих животиња. Ове животиње, обично мишеви, генетски су модификоване да уклоне или промене ген који је измењен у болести. У овом случају модификовани ген је АСПА ген.

Животињски модели се користе за боље разумевање болести, проучавање њеног биолошког корелата и потврђивање ефикасности нових лечења.

Маталон ет ал. (2003) користили су кноцкоут мишеве за тестирање ефикасности генске терапије са ААВ2 као вектором. Открили су да је дошло до побољшања на мијелинским омотачима, али само у неким деловима, а не у целом мозгу.

Сурендранов тим је у сарадњи са Гензиме Цорпоратион (2004) тестирао лечење трансплантација матичних ћелија. Открили су да су произведени нови олигодендроцити, али недовољно за обнављање свих мијелинских овојница.

Други тим је тестирао терапију која се састојала од замене неисправних ензима аспартхоациклазе новим онима који су убризгани у перитонеум кноцкоут мишева.

Краткорочни резултати показали су да су ензими били у стању да прођу крвно-мождану баријеру (достижући свој циљ) и били у стању да значајно смање ниво НАА у мозгу. Иако су ови резултати обећавајући, потребна је лонгитудинална студија да би се верификовали дугорочни ефекти (Зано ет ал., 2011).

Дијагноза

Први знакови који упозоравају лекаре да нешто није у реду јесу физички, нарочито хипотонија и макроцефалија.

Обично, ако се примете ови знакови, обично се код детета спроводи неуронавијачка студија да би се утврдило да ли постоји знаке леукодистрофије, као што је нижа густина беле материје. Потребно је приметити да је овај тест мање ефикасан код деце са канаванском болешћу која почиње у средњем детињству или адолесценцији.

Једном када се установи да дете има леукодистрофију, раде се специфичнији тестови да би се искључила друга обољења, укључујући:

• Проверите ниво НАА помоћу:
  • Урин анализа.
  • Анализа амнионске течности (ако се дете још није родило).
• Проверите активност ензима аспартат ациклаза :
  • Културе ћелија коже за провјеру нивоа фибробласта (иако је овај тест непоуздан).
  • Нивои овог ензима у белим крвним ћелијама и тромбоцитима.
  • Амниоцити (фетална ћелија) ако се дете још није родило.

Последњи корак да се потврди болест било би извођење генетске студије на следећи начин:

1. Провера се да ли постоје неке од патогених варијанти гена АСПА (најпознатији су п.Глу285Ала, п.Тир231Тер и п.Ала305Глу).
2. Ако је присутна само једна од ових варијанти или ниједна није изведена, врши се анализа секвенцирања.
3. Ако се у анализи секвенцирања нађе само једна варијанта или ниједна, извршава се анализа дуплирања и брисања.

Референце

1. Ассади М, Јансон Ц, Ванг ДЈ, Голдфарб О, Сури Н, Биланиук Л, Леоне П. Литијев цитрат смањује прекомерни интра-церебрални Н-ацетил аспартат код канадске болести. Еур Ј Паедиатр Неурол. 2010; 14: 354–9.
2. Јансон Ц, МцПхее С, Биланиук Л, Хаселгрове Ј, Тестаиути М, Фреесе А, Ванг ДЈ, Схера Д, Хурх П, Рупин Ј, Саслов Е, Голдфарб О, Голдберг М, Ларијани Г, Схаррар В, Лиоутерман Л, Цамп А , Колодни Е, Самулски Ј, Леоне П.
3. Маталон, Р., и Мицхалс-Маталон, К. (2011). Цанаван Дисеасе. У Р. Пагон, М. Адам и Х. Ардингер, ГенеРевиевс (стр. Интернет). Сијетл: Универзитет у Вашингтону.
4. Национални институт за здравље, НИХ. (21. јун 2016.). Цанаван Дисеасе. Добијено из Генетицс Хоме Референце.
5. Зано С, Малик Р, Сзуцс С, Маталон Р, Виола РЕ. Модификација аспартоацилазе за потенцијалну употребу у ензимској надомјесној терапији за лијечење канаванске болести. Мол Генет Метаб. 2011; 102: 176–80.