п53 је протеин промотора апоптозе који делује као сензор ћелијског стреса као одговор на хиперпролиферативне сигнале, оштећења ДНК, хипоксију, скраћивање теломера и друге.
Његов ген је у почетку описан као онкоген, повезан са различитим врстама карцинома. Сада је познато да има способност супресије тумора, али да је такође неопходан за преживљавање ћелија, укључујући ћелије рака.
Структура протеина п53 (Извор: Банка података о протеинима. Давид Гоодселл. Виа Викимедиа Цоммонс)
Има способност заустављања ћелијског циклуса, омогућавајући ћелији да се прилагоди и преживи патолошко оштећење, или у случају неповратног оштећења, може покренути ћелијско самоубиство апоптозом или "сенесценцијом" која зауставља деобу ћелије.
П53 протеин може да регулише различите ћелијске процесе на позитиван или негативан начин, одржавајући хомеостазу у стандардним условима.
Наведен као фактор транскрипције, п53 делује регулисањем транскрипције гена који кодира циклин-зависну киназу п21, одговорну за регулисање уласка у ћелијски циклус.
У нормалним условима ћелије имају низак ниво п53, пошто ова пре активирања делује у интеракцији са протеином МДМ2, који делује као убиквитин лигаза, обележавајући је за разградњу протеасома.
Генерално, стрес изазван оштећењем ДНК доводи до повећане фосфорилације п53, што смањује везивање протеина МДМ2. То доводи до повећања концентрације п53, што му омогућава да делује као транскрипциони фактор.
П53 се везује за ДНК да би извршавао своју функцију транскрипционог фактора, инхибирајући или промовишући транскрипцију гена. Сва места на којима се протеин веже налазе се у 5 'региону консензусних секвенци.
Структура
Структура протеина п53 се може поделити у 3 региона:
(1) амино терминус који има област активације транскрипције; 4 од 6 познатих места фосфорилације за регулацију протеина налазе се тамо.
(2) Централна регија која садржи блокове високо очуваних секвенци у којима се налази већина онкогених мутација.
Овај регион је потребан за специфично везивање п53 на ДНК секвенце, и примећено је да постоје и места везивања за јоне метала, за које се чини да одржавају конформационе аранжмане протеина.
(3) карбоксилни терминал, који садржи секвенце олигомеризације и нуклеарне локализације; на овом крају су још два места фосфорилације. Научници су ову регију описали као најсложенији п53.
Карбоксилни крај п53 садржи подручје које негативно регулише специфичну способност везивања п53 за ДНК.
Унутар протеина п53 постоји пет домена који се чувају од водоземаца до примата; један се налази на крају амино-терминала, а други четири у централној регији.
Карактеристике
Идентификоване су две могуће функције за протеин п53; прво у промоцији ћелијске диференцијације и друго као генетска контролна тачка за хапшење ћелијског циклуса као одговор на оштећења нанесена ДНК.
Протеин п53 индукује у Б лимфоцитима диференцијацију од ране до напредне фазе, учествује у уређењу главног комплекса хистокомпатибилности.
п53 се налази у високим нивоима у тестисним семиниферозним тубулима, посебно у оним ћелијама у пахитенском стадију мејозе, када се зауставља транскрипција ћелија.
У ооцитима и раним ембрионима Ксенопус Иаевис такође се налазе високе концентрације протеина п53, што указује да би он могао играти пресудну улогу у раном развоју ембриона.
Експерименти спроведени са генетски модификованим мишевима, за које је грип протеина п53 избрисан, показују да његова експресија није суштинска за ране фазе ембриогенезе, али има важну улогу у развоју мишева.
П53 се активира оштећењем ДНА узрокованим високим зрачењем УВ светлошћу, јонизујућим зрачењем, митомицином Ц, етопозидом, уношењем ДНК рестрикција у ћелијска језгра, па чак и ин ситу трансфекцијом ДНК.
Ћелијски циклус
Ако оштећења ДНК не буду поправљена пре репликативне синтезе или митозе, може доћи до ширења мутагених лезија. п53 игра фундаменталну улогу као детектор оштећења у геному и чувар фазе Г1 у ћелијском циклусу.
Протеин п53 контролише напредовање ћелијског циклуса углавном активирањем 3 гена: АТ, п53 и ГАДД45. Ово су део путање трансдукције сигнала који изазива заустављање ћелијског циклуса након оштећења ДНК.
Протеин п53 такође стимулише транскрипцију гена п21, који се веже и инхибира комплексе Г1 / С-Цдк, Е / ЦДК2, С-Цдк и циклин Д, резултирајући хипофосфорилацијом пРб (ретинобластома протеина) ) и тиме заустављање ћелијског циклуса.
Протеин п53 учествује у индукцији транскрипције п21Ваф1, што резултира заустављањем ћелијског циклуса у Г1. Такође може допринети заустављању циклуса Г2, индуцирајући транскрипцију ГАДД45, п21, 14-3-3 и потискивањем транскрипције циклином Б.
Биохемијски путеви који учествују у заустављању Г2 фазе ћелијског циклуса су регулисани ЦдЦ2, који има четири транскрипцијске мете: п53, ГАДД45, п21 и 14-3-3.
Улазак у митозу такође је регулисан п53, јер овај протеин негативно регулише експресију циклин Б1 гена и Цдц2 гена. Спој обоје је потребан за улазак у митозу, верује се да се то дешава како би се осигурало да ћелије не излазе из почетне блокаде.
Други механизам зависан од п53 је везивање између п21 и нуклеарног антигена пролиферативне ћелије (ПЦНА), који је главна комплементарна подјединица репликативне ДНК полимеразе, која је неопходна за синтезу и поправку ДНК.
Болести
Протеин п53 класификован је као "чувар генома", "звезда смрти", "добар полицајац, лош полицајац", "акробат туморигенезе", између осталог, јер испуњава важне функције и у патологијама и у карциному .
Ћелије рака су углавном поремећене и њихов опстанак и пролиферација зависе од промена на путевима којима управља п53.
Најчешће промене које су примећене код хуманих тумора су у домену који веже ДНК п53, што нарушава његову способност да делује као транскрипциони фактор.
Молекуларне и имунохистохемијске анализе пацијената са карциномом дојке показале су аберантно нагомилавање протеина п53 у цитоплазми ћелија тумора, далеко од његове нормалне локације (нуклеуса), што изгледа да указује на неку врсту функционалне / конформацијске инактивације тумора. беланчевина.
У већини тумора, нарочито у саркомима, опажа се ненормално нагомилавање п53 протеина регулираног МДМ2 протеина.
Вирусни протеин Е6 изражен ХПВ-ом специфично се веже за протеин п53 и индукује његову разградњу.
За истраживаче, протеин п53 остаје парадигма, јер већина тачака мутације доводи до синтезе стабилног, али "неактивног" протеина у језгру ћелија тумора.
Ли-Фрауменијев синдром
Као што је поменуто, протеин п53 игра пресудну улогу у развоју више класа рака, а породице пацијената са синдромом Ли-Фраумени предиспониране су за многе од њих.
Ли-Фрауменијев синдром први пут је описан 1969. То је наследно генетско стање чији основни механизам има везе са различитим мутацијама гермлине гена п53, што на крају доводи до различитих врста рака код људи.
У почетку су се веровале да су ове мутације одговорне за туморе кости и саркоме меког ткива, као и за пременопаузални карцином дојке, туморе мозга, неокортикалне карциноми и леукемије; све код пацијената различитих узраста, од малолетника до одраслих.
Тренутно су бројна истраживања показала да су ове мутације такође узрок меланома, тумора желуца и плућа, карцинома панкреаса, између осталих.
Референце
- Аилон, И., и Орен, М. (2016). Парадокс п53: Шта, како и зашто? Перспективе хладне прољетне луке у медицини, 1–15.
- Цхен, Ј. (2016). Заустављање ћелијског циклуса и апоптотичка функција п53 у покретању и напредовању тумора. Перспективе хладне прољетне луке у медицини, 1–16.
- Хаинаут, П., Виман, К. (2005). 25 година истраживања п53 (1. изд.). Нев Иорк: Спрингер.
- Куербитз, СЈ, Плункетт, БС, Валсх, В. В и Кастан, МБ (1992). Дивљи тип п53 је одредница контролне тачке ћелијског циклуса након зрачења. Натл. Ацад. Сци., 89 (август), 7491–7495.
- Левине, АЈ и Бергер, СЛ (2017). Међусобна интеракција епигенетских промена и протеина п53 у матичним ћелијама. Гени и развој, 31, 1195–1201.
- Привес, Ц., & Халл, П. (1999). Стаза п53. Јоурнал оф Патхологи, 187, 112–126.
- Привес, Ц., и Манфреди, Ј. (1993). П53 протеин супресор тумора: преглед састанка. Гени и развој, 7, 529–534.
- Варлеи, ЈМ (2003). Мутације Гермлине ТП53 и Ли-Фраумени синдром. Мутација људи, 320, 313-320.
- Ванг, Кс., Симпсон, ЕР и Бровн, КА (2015). п53: Заштита од раста тумора изван ефеката на ћелијски циклус и апоптозу. Цанцер Ресеарцх, 75 (23), 5001–5007.