Пепсиноген је Зимоген за пепсин, а мајор хидролитичких ензима који су одговорни за спровођење варење протеина у желуцу сисара. Зимогени или проенцими су неактивни прекурсори ензима, то јест, нису у стању да катализују реакције које врше њихови активни облици.
Његова активација зависи од промена у тродимензионалној структури протеина која дају формирање функционалног активног места. Ове промене се, у већини случајева, подударају са протеолитичким распадом сегмента протеина.
Тродимензионална структура пепсина, каталитички активни облик пепсиногена. Јавахар Сваминатхан и особље МСД-а из Европског института за биоинформатику, из Викимедиа Цоммонс
Због тога пепсиноген мора проћи структурне промене да би стекао потребну активност пептидазе и погодовао варењу протеина у стомаку, након гутања хране.
Структура
Пепсиноген је протеин аминокиселине 371 који припада великој породици аспартичних протеиназа, за који је карактеристично да у свом активном центру има остатке аспарагинске киселине.
Његова квартарна структура први пут је одређена за протеин експримиран код свиња применом технике рендгенске кристалографије, а резултат је био сличан оном који показује зрели или активни облик протеина, пепсин.
Према томе, једина разлика која је утврђена је присуство пепсиногена пептида од 44 аминокиселине који се савија преко расцепа активног места. У овом положају, омета интеракцију ове протеазе са протеинима да би се разградио.
Овај пептид, који ће се цепати да би се створио активни ензим, налази се на амино-крају протеина.
Будући да функционише само као чеп, немогућност пепсиногена да разгради протеине није последица структуралних деформација активног центра. Супротно томе, остаје са истом конформацијом у оба облика ензима.
У том смислу, вреди приметити да кристална структура пепсиногена представља приближни модел структуре других зимогена који припадају великој породици аспартичних протеиназа.
Карактеристике
На почетку живота пепсин (активни облик пепсиногена) је важан за пробаву млека. Након тога, његова функција је разградити дијеталне протеине на њихове састојке (аминокиселине) како би се олакшала њихова апсорпција.
Синтеза и секреција
Пепсиноген се синтетише у главним ћелијама и фундалним ћелијама желудачне мукозе. Касније се чува у секреторним везикулама које остају у цитоплазми тих ћелија све док није потребно њихово ослобађање.
Стога је излучивање овог зимогена процес који је регулисан. За његово ослобађање из везикула, који се налазе у цитосолу кроз егзоцитозу, потребни су хормонски и неуронски стимулуси. Повећани ниво желучаних ензима секреин и гастрин, као и ацетилхолин, колецистокинин, фактор раста епидерме и душични оксид стимулишу њихову синтезу и секрецију.
Поред тога, експерименти спроведени са АтТ20 ћелијама, ћелијском линијом која се обично користи у истраживању путева секреције код сисара, показали су да повећање цикличног АМП такође може да индукује поменуту секрецију.
Поред нормалне секреције желуца, релативно мала количина пепсиногена откривена је и у крви и у урину, због чега је названа уропепсиноген.
Порекло уропепсиногена, као и улога коју он може играти на обе локације, остаје неодређено. Међутим, његово одсуство код пацијената којима је стомак потпуно уклоњен, указује да је његово порекло такође стомачно.
Врсте
До сада су описане две главне врсте пепсиногена: пепсиноген И и пепсиноген ИИ. Обе врсте не показују разлике у својој каталитичкој активности и активирају се такође протеолитичком хидролизом која зависи од хлороводоничне киселине.
Пепсиноген И синтетише и излучује и главним ћелијама и основним ћелијама желудачне мукозе. Због тога се његова секреција смањује код пацијената са хроничним атрофичним гастритисом, стомачном болешћу коју карактерише потпуни нестанак желудачних жлезда.
За разлику од последњег, пепсиноген ИИ (ПГИИ) синтетише практично све ћелије које су део желудачне мукозе, али израженије оне антралне мукозе и оне које чине Брунерове жлезде присутне у дванаестопалачном цреву. .
Код пацијената са хроничним атрофичним гастритисом, ова врста пепсиногена надокнађује смањење излучивања пепсиногена И.
Постојање ове две врсте пепсиногена, које се разликују само излучивањем различитих ћелија, може се чинити сувишним. Међутим, може бити еволуциона прилагодба да се осигура синтеза пепсина кад год је то потребно.
Активација
Пепсиноген добија каталитичку активност када се трансформише у пепсин, производ елиминације 44 пептида аминокиселина који се налази у шупљини активног места.
Његово оптимално функционисање зависи од вредности ниског пХ у опсегу од 1,5 до 2. У физиолошким условима ове вредности се одржавају излучивањем хлороводоничне киселине у интраћелијским каналима.
Варење киселине на нивоу стомака не одвија се код свих животиња, њихов пример су инсекти којима недостаје пепсиногена. Међутим, кичмењаци који имају стомак имају пептичку активност.
Пепсиноген, који се чува у секреторним везикулама главних ћелија, по потреби се пушта у желудачни канал. Једном када стигне до лумена желуца, претвара се у пепсин из киселе средине и активира га више молекула пепсиногена.
Дејством унутрашњих нервних влакана и вањском вагалном стимулацијом стимулише се производња пепсиногена, као и ХЦл, гастрин и хистамин. С друге стране, хистамин и гастрин стимулишу паријеталне ћелије да луче ХЦл.
Пепсин, као и свака ендопептидаза, делује на специфичне везе између аминокиселина у протеинима да би створио мање пептида.
Другим речима; хидролизује унутрашње пептидне везе протеина. Његово дејство је најефикасније на пептидне везе блиске ароматским аминокиселинама (фенилаланин, тирозин). За разлику од зимогена који претходи, адаптивне промене пепсина при пХ вредностима изнад 6 доводе до неповратног пада каталитичке активности.
Референце
- Брикса БЦ, Танака Т, Иада РИ. Модификација Н-терминала повећава стабилност неутралног пХ пепсина. Биохемија. 2003; 42: 13331-13338.
- Фолтманн Б, Педресон ВБ. Поређење примарних структура киселих протеаза и њихових зимогена. Адв Екп Мед Биол. 1977; 95: 3-22.
- Гуитон А, Халл Ј. (2006). Уџбеник медицинске физиологије. (11. изд.). САД: Елсевиер Саундерс.
- Каспер Д, Фауци А, Лонго Д, Браунвалд Е, Хаусер С, Јамесон Ј. (2005). Харрисон, Принципи интерне медицине. (16. изд.). Мексико: МцГравХилл.
- Китахара Ф, Схимазаки Р, Сато Т, Којима И, Морозуми А, Фујино МА. Тешки атрофични гастритис са Хелицобацтер пилори инфекцијом и карциномом желуца. Канцер желуца. 1998; 1: 118-124.
- Лин И, Фусед М, Лин Кс, Хартсуцк ЈА, Танг Ј. пХ зависност кинетичких параметара пепсина, Рхизопуспепсина и њихових мутаната за водоничне везе на активном месту. Ј Биол цхем. 1992; 267: 18413-18418.
- Мангеат П. Излучивање киселине и реорганизација мембране у једној париеталној ћелији желуца у примарној култури. Биолошка ћелија. 1990; 69: 223-257.
- Прозиалецк Ј, Версхил БК. (2017). Развој секреторне функције желуца. Фетална и неонатална физиологија (пето издање). Свезак 1, стр. 881-888.
- Сцхуберт МЛ. Гастрична секреција. Цуррент Опин Гастроент 2005; 21: 633-757.
- Сиелецки АР, Федоров АА, Боодхоо А, Андреева НС, Јамес МНГ. Молекуларне и кристалне структуре моноклиничког свињског пепсина рафиниране при резолуцији 1,8 А. Ј Мол Биол. 1990; 214: 143-170.
- Вебб ПМ, Хенгелс КЈ, Моллер Х, Невелл ДГ, Палли Д, Елдер ЈБ. Епидемиологија ниског нивоа пепсиногена у серуму и међународна повезаност са стопом карцинома желуца. Гастроентерологија. 1994; 107: 1335-1344.
- Волфе ММ, Солл АХ. Физиологија излучивања желудачне киселине. Н Енгл Ј Мед 1998; 319: 1707.