ХИНОЛОНИ: МЕХАНИЗАМ ДЕЛОВАЊА И КЛАСИФИКАЦИЈА - ЛЕК - 2025

У хинолони су група синтетичких фармацеутских агенаса са бактериостатски и бактерицидно широку примену у лечењу инфекција како у хуманој или ветеринарској медицини. То је лек потпуно синтетизован у лабораторији.

То га разликује од класичних антибиотика као што је пеницилин, где цео молекул (пеницилин) или његов добар део (полусинтетички пеницилини) производи живо биће (у случају пеницилина, гљиве). Хинолони су у употреби од 1960-их година и развијали су се деценијама.

У оквиру ове еволуције уведене су промене у њеној молекуларној структури, повећавајући њену ефикасност, повећавајући њену моћ и проширујући спектар деловања.

Кинолони су подељени у неколико 'генерација', од којих се свака разликовала од претходне суптилним променама у својој структури, али са великим утицајем на његове клиничке примене.

Механизам дејства

Хинолони испољавају своје бактерицидно деловање интерферирајући са умножавањем ДНК у бактеријским ћелијама.

Да би бактерије биле одрживе, потребно је стално умножавање ДНК да би се омогућила репликација бактерија. Исто тако, од суштинског је значаја да се ланци ДНК скоро стално одвајају како би се омогућила транскрипција РНК и, према томе, синтеза различитих једињења која су неопходна за живот бактерије.

За разлику од еукариотских ћелија виших организама, где се ДНК развија рјеђе, код бактеријских ћелија то је процес који се стално дешава; према томе, уплитањем у механизме који регулишу процес могуће је зауставити одрживост ћелије.

Да би се то постигло, кинолони узајамно делују са два основна ензима у репликацији ДНК: топоизомеразом ИИ и топоизомеразом ИВ.

Инхибиција топоизомеразе ИИ

Током процеса репликације ДНК, његова двострука спирална структура одвија се у сегментима. Због тога се формирају „суперхлапе“ изван подручја где је молекул одвојен.

Нормално дејство топоизомеразе ИИ је да „пресече“ обе ланце ДНК на месту где се формира позитивна суперкоил, заузврат уводећи сегменте ДНК са негативном суперкоилу како би се ослободио стреса на молекуларном ланцу и помогао му да одржи своју топологију. нормално.

На месту где се уводе праменови са негативним обратима делује лигаза, која је способна да се споји на оба краја пресеченог ланца кроз АТП-зависни механизам.

Управо у овом делу процеса кинолони испољавају свој механизам деловања. Кинолон интервенира између ДНК и домена топоизомеразе ИИ лигазе, успостављајући молекуларне везе са обе структуре које буквално "закључавају" ензим, спречавајући ДНК да се поново придружи.

Фрагментација ланца ДНК

Радећи то, ланац ДНК - који мора бити континуиран да билија буде одржива - почиње да се фрагментира, чинећи репликацију ћелије, транскрипцију ДНК и синтезу једињења ћелијом немогућом, што на крају доводи до њихове лизе (уништења).

Везивање на топоизомеразу ИИ је главни механизам деловања кинолона на грам негативне бактерије.

Међутим, увођење хемијских модификација у последњим генерацијама овог лека омогућило је развој молекула са активностима против грам позитивних бактерија, мада се у тим случајевима механизам деловања заснива на инхибицији топоизомеразе ИВ.

Инхибиција топоизомеразе ИВ

Попут топоизомеразе ИИ, и топоизомераза ИВ је способна да одвоји и пресече двоструку спиралу ДНК, али у овом случају се не уносе негативно рањени сегменти.

Топоизомераза ИВ је од виталне важности за бактерије негативне за умножавање ћелија, пошто ДНК „кћерке бактерије“ остаје везан за ону „матичне бактерије“, што је функција топоизомеразе ИВ да раздвоји две нити у тачној тачки да би омогућила да обе ћелије (родитељ и ћерка) имају две потпуно исте копије ДНК.

С друге стране, топоизомераза ИВ такође помаже да се елиминишу суперколике настале одвајањем ланаца ДНК, мада без увођења ланаца са негативним окретима.

Мешајући деловање овог ензима, кинолони не само да инхибирају умножавање бактерија, већ доводе и до смрти бактерија у којима се накупља дуги низ нефункционалне ДНК, онемогућујући му да испуни своје виталне процесе.

Ово је посебно корисно против грам позитивних бактерија; Због тога је учињен интензиван рад на развоју молекула који може да интерферира са дејством овог ензима, што је постигнуто у кинолонима треће и четврте генерације.

Класификација кинолона

Хинолони су подељени у две велике групе: нефлуорисани кинолони и флурокинолони.

Прва група је такође позната као кинолони прве генерације и има хемијску структуру која се односи на налидиксичну киселину, а то је тип молекула ове класе. Од свих кинолона, ови су са највише ограниченим спектром деловања. Данас се ретко прописују.

У другој групи су сви кинолони који имају атом флуора у положају 6 или 7 кинолиног прстена. Према свом развоју сврставају се у кинолоне друге, треће и четврте генерације.

Кинолони друге генерације имају шири спектар него кинолони прве генерације, али још увек ограничени на грам негативних бактерија.

Са своје стране, кинолони треће и четврте генерације дизајнирани су да такође утичу на грам позитивне клице, због чега имају шири спектар од својих претходника.

Овде је листа хинолона који припадају свакој од група. На врху листе је типични антибиотик сваке класе, односно најпознатији, коришћени и прописани. На осталим позицијама називају се мање познати молекули ове групе.

Кинолони прве генерације

- Налидиксинска киселина.

- Оксолинска киселина.

- Пипемидна киселина.

- Циноксацин.

Кинолони прве генерације тренутно се користе само као мокраћни антисептици, јер њихове серумске концентрације не достижу бактерицидне нивое; према томе, они играју важну улогу у превенцији уринарних инфекција, посебно када се на њему требају извршити поступци инструментације.

Кинолони друге генерације

- Ципрофлоксацин (можда најчешће коришћени кинолон, посебно у лечењу уринарних инфекција).

- Офлоксацин.

Ципрофлоксацин и офлаксин су два главна представника кинолона друге генерације са бактерицидним ефектом, како у мокраћним путевима, тако и у системском пољу.

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин такође су део ове групе, мада се користе ређе јер је њихово деловање углавном ограничено на мокраћне путеве.

Поред активности против грам-негативних бактерија, кинолони друге генерације такође имају ефекат против неких Ентеробацтериацеае, стафилокока и, у одређеној мери, Псеудомонас аеругиноса.

Хинолони треће генерације

- Левофлоксацин (познато је да је међу првим кинолонима са ефектом против стрептокока и формално индициран код респираторних инфекција).

- Балофлоксацин.

- Темафлоксацин.

- Пакуфлокацин.

У овој групи антибиотика, предност је била дата активностима против позитивних на грам, жртвујући активност против грам негатива.

Кинолони четврте генерације

Типични антибиотик ове групе је моксифлоксацин, који је осмишљен са циљем да у једном леку комбинује класичну анти-грам негативну активност флуорокинолона прве и друге генерације са анти-грам позитивном активношћу треће генерације.

Заједно са моксифлоксацином, као део ове групе развијени су гатифлоксацин, клинафлоксацин и прулифлоксацин; Све су то антибиотици широког спектра са системском активношћу против грам негатива, грам позитиви (стрептококи, стафилококи), атипичне бактерије (кламидија, микоплазма), па чак и П. аеругиноса.

Референце

1. Хоопер, ДЦ (1995). Куинолоне начин деловања. Дрога, 49 (2), 10-15.
2. Гоотз, ТД, и Бригхти, КЕ (1996). Флуорохинолонски антибактеријски лекови: САР, механизам деловања, отпорност и клинички аспекти. Медицински истраживачки прегледи, 16 (5), 433-486.
3. Иосхида, Х., Накамура, М., Богаки, М., Ито, Х., Којима, Т., Хаттори, Х., и Накамура, С. (1993). Механизам дејства кинолона против ДНА жиразе Есцхерицхиа цоли. Антимикробна средства и хемотерапија, 37 (4), 839-845.
4. Кинг, ДЕ, Малоне, Р., и Лиллеи, СХ (2000). Нова класификација и ажурирање кинолонских антибиотика. Амерички породични лекар, 61 (9), 2741-2748.
5. Брискиер, А., и Цхантот, ЈФ (1995). Класификација и структура-активност односа флуорокинолона. Дрога, 49 (2), 16-28.
6. Андриоле, ВТ (2005). Хинолони: прошлост, садашњост и будућност. Клиничке заразне болести, 41 (суплемент_2), С113-С119.
7. Фунг-Томц, ЈЦ, Минассиан, Б., Колек, Б., Хуцзко, Е., Алексунес, Л., Стицкле, Т.,… & Боннер, ДП (2000). Антибактеријски спектар новог де-флуоро (6) хинолона, БМС-284756. Антимикробна средства и хемотерапија, 44 (12), 3351-3356.