КЕТОГЕНЕЗА: ТИПОВИ ТЕЛА, СИНТЕЗА И РАЗГРАДЊА - БИОЛОГИЈА - 2025

Кетогенесис је процес којим се не добије ацетоацетат, β-хидроксибутират и ацетона, који заједно називају кетона тела. Овај сложен и фино регулисан механизам дешава се у митохондријама, од катаболизма масних киселина.

Добијање кетонских тела догађа се када је тело подвргнуто исцрпним периодима поста. Иако се ови метаболити углавном синтетишу у ћелијама јетре, они се налазе као важан извор енергије у разним ткивима, као што су скелетни мишићи, у срчаном и можданом ткиву.

Извор: Сав вас

Β-Хидроксибутират и ацетоацетат су метаболити који се користе као супстрати у срчаном мишићу и кортексу бубрега. У мозгу, кетонска тела постају важни извори енергије када тело испразни залихе глукозе.

Опште карактеристике

Кетогенеза се сматра веома важном физиолошком функцијом или метаболичким путем. Генерално, овај механизам се одвија у јетри, мада је показано да се може извести у другим ткивима која су способна метаболизирати масне киселине.

Формирање кетонских тела је главни метаболички дериват ацетил-ЦоА. Овај метаболит се добија из метаболичког пута познатог као β-оксидација, што је разградња масних киселина.

Доступност глукозе у ткивима у којима долази до β-оксидације одређује метаболичку судбину ацетил-ЦоА. У посебним ситуацијама, оксидоване масне киселине су готово у потпуности усмерене на синтезу кетонских тела.

Врсте и својства кетонских тела

Главно тело кетона је ацетоацетат или сирћетна киселина која се углавном синтетише у ћелијама јетре. Остали молекули који чине кетонска тела изведени су из ацетоацетата.

Редукција сирћетне сирћетне киселине доводи до Д-β-хидроксибутирата, другог тела кетона. Ацетон је једињење које је тешко разградити и настаје спонтаном реакцијом декарбоксилације ацетоацетата (тако да не захтева интервенцију ниједног ензима), када је присутан у високим концентрацијама у крви.

Означавање кетонских тела је дато конвенцијом, јер строго речено β-хидроксибутират нема кетонску функцију. Ова три молекула су растворљива у води, што олакшава њихов транспорт у крви. Његова главна функција је обезбеђивање енергије одређеним ткивима као што су скелетни и срчани мишић.

Ензими који су укључени у стварање кетонских тела налазе се углавном у ћелијама јетре и бубрега, што објашњава зашто су ове две локације главни произвођачи ових метаболита. Његова синтеза се одвија искључиво и искључиво у митохондријалном матриксу ћелија.

Једном када се ови молекули синтетишу, прелазе у крвоток, одлазећи до ткива које им је потребно, где се разграђују до ацетил-ЦоА.

Синтеза кетонских тела

Услови за кетогенезу

Метаболичка судбина ацетил-ЦоА од β-оксидације зависи од метаболичких потреба тела. Ово се оксидише до ЦО ₂ и Х ₂ О путем киселе циклус лимунске или синтези масних киселина, уколико метаболизам липида и угљених хидрата је стабилан у телу.

Када телу треба стварање угљених хидрата, оксалоацетат се користи за производњу глукозе (глуконеогенеза) уместо да започне циклус лимунске киселине. То се дешава, као што је споменуто, када тело има неку немогућност да добије глукозу, у случајевима попут дужег поста или присутности дијабетеса.

Због тога се ацетил-ЦоА добијен оксидацијом масних киселина користи за производњу кетонских тела.

Механизам

Процес кетогенезе започиње производима β-оксидације: ацетацетил-ЦоА или ацетил-ЦоА. Када је супстрат ацетил-ЦоА, први корак се састоји од кондензације две молекуле, реакције коју катализује ацетил-ЦоА трансфераза, да би се добио ацетацетил-ЦоА.

Ацетацетил-ЦоА је кондензован са трећим ацетил-ЦоА дејством ХМГ-ЦоА синтазе, да би се добио ХМГ-ЦоА (β-хидрокси-β-метилглутарил-ЦоА). ХМГ-ЦоА се разграђује до ацетоацетата и ацетил-ЦоА дејством ХМГ-ЦоА лизе. На овај начин се добија прво тело кетона.

Ацетоацетат се редукује до β-хидроксибутирата интервенцијом β-хидроксибутират дехидрогеназе. Ова реакција зависи од НАДХ.

Главно тело кетон ацетоацетата је β-кето киселина, која је подвргнута неензимској декарбоксилацији. Овај поступак је једноставан и ствара се ацетон и ЦО _2.

Ова серија реакција на тај начин ствара кетонска тела. Они растворљиви у води могу се лако транспортовати кроз крвоток, без потребе да се причврсте на албуминску структуру, као што је случај са масним киселинама нерастворљивим у воденом медијуму.

Β-оксидација и кетогенеза су сродне

Метаболизам масне киселине ствара супстрате за кетогенезу, тако да су ова два пута функционално повезана.

Ацетоацетил-ЦоА је инхибитор метаболизма масних киселина, јер зауставља активност ацил-ЦоА дехидрогеназе, која је први ензим β-оксидације. Даље, он такође инхибира на ацетил-ЦоА трансферазу и ХМГ-ЦоА синтазу.

Ензим ХМГ-ЦоА синтаза, подређен ЦПТ-И (ензим који учествује у производњи ацил карнитина у β-оксидацији), игра важну регулаторну улогу у стварању масних киселина.

Регулација β-оксидације и њен утицај на кетогенезу

Храњење организама регулише сложен сет хормонских сигнала. Угљени хидрати, аминокиселине и липиди који се конзумирају у исхрани депонују се у облику триацилглицерола у масном ткиву. Инсулин, анаболички хормон, учествује у синтези липида и стварању триацилглицерола.

На нивоу митохондрија, β-оксидација се контролише уласком и учешћем неких супстрата у митохондријама. Ензим ЦПТ И синтетише ацил карнитин из цитосолног Ацил ЦоА.

Када се тело нахрани, Ацетил-ЦоА карбоксилаза се активира и цитрат повећава ниво ЦПТ И, док се његова фосфорилација (реакција зависна од цикличног АМП) смањује.

То изазива нагомилавање малонил ЦоА, који подстиче синтезу масних киселина и блокира њихову оксидацију, спречавајући стварање јалов циклус.

У случају поста, активност карбоксилазе је врло ниска јер су нивои ензима ЦПТ И смањени, а такође је фосфорилиран, активирајући и подстичући оксидацију липида, што ће после тога омогућити формирање кетонских тела кроз ацетил-ЦоА.

Деградација

Кетонска тела дифузно излазе из ћелија у којима су синтетизована и крвотоком се преносе у периферна ткива. У тим ткивима они могу да се оксидују кроз циклус трикарбоксилне киселине.

У периферним ткивима, β-хидроксибутират оксидира у ацетоацетат. Након тога, присутни ацетоацетат се активира дејством ензима 3-кетоацил-ЦоА трансферазе.

Сукцинил-ЦоА делује као донор ЦоА претварајући се у сукцинат. Активација ацетоацетата дешава се да спречи претварање сукцинил-ЦоА у сукцинат у циклусу лимунске киселине, заједно са синтезом ГТП дејством сукцинил-ЦоА синтазе.

Добијени ацетоацетил-ЦоА пролази кроз тиолитичку разградњу, стварајући два молекула ацетил-ЦоА који су уграђени у циклус трикарбоксилне киселине, познатији као Кребсов циклус.

Ћелијама јетре недостаје 3-кетоацил-ЦоА трансфераза, спречавајући активирање овог метаболита у тим ћелијама. На овај начин је загарантовано да кетонска тела не оксидују у ћелијама где су произведене, већ да се могу пренети у ткива где се захтева њихова активност.

Медицинска важност кетонских тела

У људском телу, висока концентрација кетонских тела у крви може изазвати посебна стања која се називају ацидоза и кетонемија.

Производња ових метаболита одговара катаболизму масних киселина и угљених хидрата. Један од најчешћих узрока патолошког кетогеног стања је висока концентрација фрагмената сирћетног бикарбоната који се не разграђују путем оксидације трикарбоксилне киселине.

Као последица тога, долази до повећања нивоа кетонских тела у крви изнад 2 до 4 мг / 100 Н и њиховог присуства у урину. То резултира поремећајем интермедијарног метаболизма ових метаболита.

Извесне оштећења неурогландуларних фактора хипофизе која регулишу разградњу и синтезу кетонских тела, заједно са поремећајима у метаболизму угљоводоника, узрок су стања хиперкетонемије.

Шећерна болест и накупљање кетонских тела

Дијабетес мелитус (тип 1) је ендокрино болест која узрокује повећану производњу кетонских тела. Неадекватна производња инзулина онемогућава транспорт глукозе до мишића, јетре и масног ткива, на тај начин се акумулира у крви.

Ћелије у одсуству глукозе започињу процес глуконеогенезе и разградњом масти и протеина да би обновили свој метаболизам. Као посљедица тога, концентрације оксалоацетата опадају и повећава се оксидација липида.

Затим долази до накупљања ацетил-ЦоА, који у одсуству оксалоацетата не може да следи стазом лимунске киселине, изазивајући тако велику производњу кетонских тела, карактеристичних за ову болест.

Акумулација ацетона открива се његовом присутношћу у урину и даху људи који имају ово стање, а заправо је један од симптома који указују на манифестацију ове болести.

Референце

1. Блазкуез Ортиз, Ц. (2004). Кетогенеза у астроцитима: карактеризација, регулација и могућа цитопротективна улога (докторска дисертација, Цомплутенсе Университи оф Мадрид, Публицатион Сервице).
2. Девлин, ТМ (1992). Уџбеник биохемије: са клиничким корелацијама.
3. Гарретт, РХ и Грисхам, ЦМ (2008). Биохемија. Тхомсон Броокс / Цоле.
4. МцГарри, ЈД, Маннаертс, ГП, & Фостер, ДВ (1977). Могућа улога малонил-ЦоА у регулацији оксидације јетрених масних киселина и кетогенезе. Часопис за клиничко истраживање, 60 (1), 265-270.
5. Мело, В., Руиз, ВМ и Цуаматзи, О. (2007). Биохемија метаболичких процеса. Реверте.
6. Нелсон, ДЛ, Лехнингер, АЛ и Цок, ММ (2008). Лехнингерови принципи биохемије. Мацмиллан.
7. Пертиерра, АГ, Гутиеррез, ЦВ и други, ЦМ (2000). Основе метаболичке биохемије. Редакција Тебар.
8. Воет, Д. и Воет, ЈГ (2006). Биохемија. Панамерицан Медицал Ед.