Тхе цицлоокигенасес (Цокс), такође познат као простагландин Х синтазе или синтазе простагландин ендопероксид, окигенасес су ензими који припадају масних киселина миелопероксидаза суперфамили и налазе се у свих кичмењака.
Циклооксигеназе су бифункционални ензими, јер имају две различите каталитичке активности: циклооксигеназну активност и пероксидазну активност, која им омогућава да катализују бис -оксигенацију и редукцију арахидонске киселине да формирају простагландин.
Реакција катализирана ензимима циклооксигеназе (Извор: Панцрат преко Викимедиа Цоммонс)
Нису пронађени у биљкама, инсектима или једноћелијским организмима, али у ћелијама кичмењака ови ензими се налазе углавном у мембрани ендоплазматског ретикулума, са извештајима о њиховој присутности у нуклеарној овојници, липидним телима, митохондријама, влакнастим структурама , везикуле итд.
Прва детекција производа синтетизованих циклооксигеназама извршена је у сјеменским течностима, због чега се у почетку мислило да су то супстанце произведене у простати, због чега су их назвали „простагландини“.
Данас је познато да се простагландини синтетишу у свим ткивима кичмењака, па чак и у организмима који немају простату, и да различити изомери ових молекула имају различите функције у различитим физиолошким и патолошким процесима, као што су грозница, осетљивост на бол или алгезија, упала, тромбоза, митогенеза, вазодилатација и вазоконстрикција, овулација. функција бубрега итд.
Врсте
Извесно је да постоје две врсте циклооксигеназа код кичмењака. Први који је откривен и пречишћен познат је под називом ЦОКС-1 или једноставно ЦОКС, а први пут је пречишћен 1976. године из семенских везикула оваца и крава.
Друга циклооксигеназа откривена међу еукариотама била је ЦОКС-2 1991. До данас је показано да све кичмењаке, укључујући хрскавасте рибе, кости кости, птице и сисаре, поседују два гена који кодирају ензиме. ЦОКС.
Један од њих, ЦОКС-1, кодира циклооксигеназу 1, која је конститутивна, док ЦОКС-2 ген кодира за индуцибилну циклооксигеназу 2.
Карактеристике и гена и њихових ензимских производа
Ензими ЦОКС-1 и ЦОКС-2 су веома слични, што се подразумева као 60-65% сличност између њихових аминокиселинских секвената.
Ортологни ЦОКС-1 гени (гени код различитих врста који имају исто порекло) код свих врста краљешњака производе ЦОКС-1 протеине који деле до 95% идентитета њихових аминокиселинских секвената, што важи и за ортолози ЦОКС-2, чији производи деле 70-90% идентитета.
Цнидари и морске шприцеви такође имају два ЦОКС гена, али они се разликују од оних других животиња, па неки аутори претпостављају да су ти гени могли настати у независним копирањима истог уобичајеног претка.
ЦОКС-1
ЦОКС-1 ген тежи приближно 22 кб и конститутивно је експримиран да кодира протеин ЦОКС-1, који има више или мање 600 аминокиселинских остатака пре него што се процесуира, јер има хидрофобни сигнални пептид после уклањања који добија протеин од приближно 576 амино киселине.
Овај протеин се налази углавном у ендоплазматском ретикулуу и његова општа структура је у облику хомодимера, односно два идентична полипептидна ланца која се удружују у формирање активног протеина.
ЦОКС-2
ЦОКС -2 ген, с друге стране, тежи око 8 кб и његову експресију индукују цитокини, фактори раста и друге супстанце. Он кодира ЦОКС-2 ензим који након обраде има, укључујући сигнални пептид, 604 аминокиселинске остатке и 581.
Овај ензим је такође хомодимеран и налази се између ендоплазматског ретикулума и нуклеарне овојнице.
Молекуларна структура циклооксигеназе тип 2 (ЦОКС-2) (Извор: Цитоцхроме ц на енглеској Википедији путем Викимедиа Цоммонс)
Анализом њихових структура утврђено је да ензими ЦОКС-1 и ЦОКС-2 поседују на свом Н-терминалном крају и на месту поред сигналног пептида, јединственом "модулу" фактора раста епидермалног фактора (ЕГФ) Енглески епидермални фактор раста).
У овом модулу су високо очуване дисулфидне везе или мостови, који функционишу као "домен димеризације" између два полипептида сваког хомодимерног ензима.
Протеини такође имају амфипатичке хеликоптере који олакшавају сидрење на једном од слојева мембране. Поред тога, каталитички домен обоје има два активна места, једно са активностима циклооксигеназе и друго са активношћу пероксидазе.
Оба ензима су високо очувани протеини, са малим значајним разликама између различитих врста у погледу димеризације и механизама везивања мембране, као и неким карактеристикама њихових каталитичких домена.
ЦОКС протеини такође имају места гликозилације која су кључна за њихову функцију и која се апсолутно чувају.
Реакција
Ензими циклооксигеназе 1 и 2 одговорни су за катализацију прва два корака биосинтезе простагландина, који почињу конверзијом арахидонске киселине у прекурсоре простагландина познате као хидроперокси-ендопероксид ПГГ2.
Да би ови ензими могли да обављају своје функције, морају се прво активирати поступком који зависи од њихове активности на пероксидази. Другим речима, његова главна активност зависи од смањења супстрата пероксида (посредованог активном пероксидазом) ради оксидације гвожђа повезане са хеме групом која служи као кофактор.
Оксидација хемске групе изазива стварање тирозил радикала на активном месту циклооксигеназе, који активира ензим и подстиче покретање реакције циклооксигеназе. Ова реакција активирања може се догодити само једном, јер се тирозил радикал регенерише током последње реакције на путу.
Инхибитори
Циклооксигеназе учествују у синтези простагландина, који су хормони са функцијама у заштити цревне слузокоже, у агрегацији тромбоцита и у регулацији рада бубрега, поред тога што учествују у процесима упале, боли и грозница.
С обзиром на чињеницу да су ови ензими кључни за производњу ових хормона, посебно оних који имају везе са упалним процесима, бројна фармаколошка истраживања усредсредила су се на инхибицију циклооксигеназа.
Молекуларна структура циклооксигеназе 1 везана за ибупрофен (Извор: Фвасцонцеллос 5. маја 2007. путем Викимедиа Цоммонс)
Дакле, показано је да механизам деловања многих нестероидних противупалних лекова има везе са неповратном или реверзибилном (инхибиторном) ацетилацијом активног места циклооксигеназе на ове ензиме.
Ови лекови укључују пироксикам, ибупрофен, аспирин, флурбипрофен, диклофенак, напроксен и друге.
Референце
- Боттинг, РМ (2006). Инхибитори циклооксигеназе: механизми, селективност и употребе. Часопис за физиологију и фармакологију, 57, 113.
- Цхандрасекхаран, НВ, и Симмонс, ДЛ (2004). Циклооксигеназе. Биологија генома, 5 (9), 241.
- Фитзпатрицк, ФА (2004). Ензими циклооксигеназе: регулација и функција. Тренутни фармацеутски дизајн, 10 (6), 577-588.
- Кунду, Н., Смитх, МЈ, Самсел, Л., Фултон, АМ (2002). Инхибитори циклооксигеназе блокирају раст ћелија, повећавају церамид и инхибирају ћелијски циклус. Истраживање и лечење рака дојке, 76 (1), 57-64.
- Роузер, ЦА, и Марнетт, Љ (2009). Циклооксигеназе: структурални и функционални увиди. Часопис за истраживање липида, 50 (суплемент), С29-С34.
- Ване, ЈР, Бакхле, ИС, & Боттинг, РМ (1998). ЦИКЛООКСИКГЕНЕ 1 И 2. Годишњи преглед фармакологије и токсикологије, 38 (1), 97-120.